[發明專利]作為ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制劑的吡咯并嘧啶衍生物的藥物制劑組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710211956.X
• 申請日: 2017-04-01
• 公開（公告）號: CN108653218B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 王再全;馬秋平;楊利民;張傳玉;孔凡勝;張德富;劉玲
• 申請（專利權）人: 首藥控股（北京）股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制劑式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的制劑組合物。具體涉及片劑、膠囊劑或顆粒劑，尤其是片劑處方及其制備方法，藥物和羥丙甲纖維素或羥丙甲纖維素?衍生物聚合物的新型組合物以及制備方法。

技術領域

本發明涉及一種吡咯并嘧啶衍生物的藥物制劑。具體地，本發明涉及ALK/FAK/IGF1R多激酶抑制劑N-異丙基-2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽用于臨床的穩定制劑，如片劑、膠囊劑或顆粒劑。

背景技術

式(I)化合物N-異丙基-2-((2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺是一種ALK、FAK、IGF1R多激酶抑制劑，這些靶標與腫瘤的發生、發展均有密切關系。申請號為201110002776.3和201280004821.1的專利均已描述了此化合物在治療哺乳動物(優選人)的腫瘤生長和癌癥轉移方面應用的良好前景。

適用于制備式(I)化合物的口服固體制劑受限于式(I)化合物游離堿的差水溶性、弱堿性以及易氧化性。例如在胃的環境中(pH約1-2)，式(I)化合物具有約30mg/ml的飽和溶解度，隨著pH的升高，式(I)化合物的溶解度呈指數急劇下降，至pH6.8時溶解度僅為約4μg/ml，這意味著溶解于胃液中的式(I)化合物轉移至腸道中時，顯著量的式(I)化合物可能會析出，吸收減少，進而降低其生物利用度。另外，化合物結構中含有大量的仲胺和叔胺，導致其在生產和貯存中，極易氧化，產生降解雜質。較低的生物利用度和易氧化的不穩定性是式(I)化合物制劑面臨的挑戰。

本發明旨在提供臨床上使用安全、有效、質量可控的式(I)化合物制劑以及制備方法。提高其體內生物利用度，并且將主要由氧化產生的降解雜質控制在安全范圍內。具體涉及片劑、膠囊劑或顆粒劑，尤其是片劑處方及其制備方法，藥物和羥丙甲纖維素和或羥丙甲纖維素-衍生物聚合物的新型組合物以及制備方法。

發明內容

本發明提供一種式(I)化合物制劑組合物以及制備方法。所述制劑組合物包含式(I)化合物或其可藥學上可接受的鹽，還包含填充劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑中的至少一種。填充劑又稱為稀釋劑，包括對于藥學領域人員顯而易見的淀粉、蔗糖、糊精、預膠化淀粉、微晶纖維素、無機鹽類以及糖醇類等。在本發明的一個優選實施例中所選填充劑是微晶纖維素PH102。由于式(I)化合物結構中含有仲胺基團，為了避免可能發生的美拉德反應，處方中應該盡量避免使用乳糖。崩解劑包括干淀粉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮。本發明的一些實施例中優選崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。表面活性劑包括離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑。離子型表面活性劑主要包括陰離子表面活性劑，如高級脂肪醇硫酸酯、脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物和烷基萘磺酸化物，非離子型表面活性劑包括環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物、飽和或者不飽和的C8-C20酸的乙二醇或甘油酯、飽和或不飽和的C8-C20酸的聚氧乙烯酯、和/或不飽和的C8-C20酸的聚氧乙烯醚、飽和或不飽和的C10-C20酸的聚乙烯醇或脫水山梨醇酯。本發明的一些實施例中表面活性劑優選十二烷基硫酸鈉，一些實施例中表面活性劑優選泊洛沙姆。在一些實施例中，表面活性劑可顯著提高式(I)化合物片的體外溶出度和體內生物利用度。潤滑劑包括對于藥學領域人員顯而易見的硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉。式(I)化合物片的制備工藝包括對于藥學領域人員顯而易見的干法制粒、濕法制粒或者直接壓片工藝。