[發(fā)明專利]一種17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710210437.1
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN108659084A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王淑麗;李亞玲
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥業(yè)研究院有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;C07J13/00;C07J21/00;C07J71/00
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本發(fā)明公開了一種17β?羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法，在堿性條件下，以二氯甲烷為氯甲基化試劑，得到17β?羧酸氯甲酯類甾體化合物。本工藝條件溫和，所用試劑易得，簡化了操作步驟，成本降低，收率提高，而且更加環(huán)保，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法，屬于甾體合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物是一種重要的甾體藥物或藥物中間體結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)報(bào)道的17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備所用氯甲基化試劑主要包括氯碘甲烷、氯溴甲烷、氯磺酸氯甲酯等，上述氯甲基化試劑均具有刺激性并有害環(huán)境，例如氯溴甲烷具有刺激性，容易被人體吸入造成傷害，對環(huán)境也有危害，對水體和土壤可造成污染，容易在生物體中蓄積。

專利US4996335、US4710495、WO200403982717、WO03072592、CN1224429及陳愛軍的《氯替潑諾的合成工藝改進(jìn)》中，以2.7-6.5倍當(dāng)量的氯碘甲烷作為氯甲基化試劑，收率53％-86.7％，氯碘甲烷價(jià)格昂貴，且用量較大，成本高；專利CN201180008214和CN103391945以5倍當(dāng)量氯溴甲烷為氯甲基化試劑，收率24％，該方法氯溴甲烷用量較大，且收率過低；專利CN103183714以及文獻(xiàn)“Steorid Biochem MOL BIOL,1991,38(2)：149-154”以1.6倍當(dāng)量氯磺酸氯甲酯作為氯甲基化試劑，收率106％，該試劑具有強(qiáng)烈刺激性，毒性較大，不適用于大規(guī)模生產(chǎn)；專利CN103249716使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽或氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸鹽作為氯甲基化試劑，收率88％-135％，該方法所用試劑不易獲得，給實(shí)際生產(chǎn)帶來不便；專利CN1224429以3.75倍當(dāng)量的氯代硫酸氯甲酯為氯甲基化試劑；專利US4710495以1.1倍當(dāng)量氯甲基氯代硫酸鹽作為氯甲基化試劑。

以上方法生產(chǎn)成本高，反應(yīng)體系復(fù)雜，生成雜質(zhì)較多，后處理繁瑣，因此，開發(fā)一種新的17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物制備工藝具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種成本低、生產(chǎn)效率高的17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法。

一種17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法,其特征在于步驟如下：

在堿性條件下，將化合物A與二氯甲烷反應(yīng)，得到17β-羧酸氯甲酯類甾體化合物B，

為單鍵或雙鍵

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅彼此獨(dú)立地選擇且其中：

R₁＝α-OH、β-OH、-H或＝O

R₂＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H

或R₁和R₂可一起形成9β，11β-環(huán)氧

R₃＝F、Cl、CH₃、H

R₄＝-H、α-OH、α-OCOOR₆，R₆為六個(gè)碳以內(nèi)的烷基

R₅＝-H、α-OH、α-CH₃、β-CH₃

或R₄和R₅可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：