[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的馬來(lái)酸依那普利片及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710209570.5
• 申請(qǐng)日: 2017-03-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106963738A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高煜;操鋮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華益藥業(yè)科技（安徽）有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/40;A61K47/02;A61P9/12
• 代理公司: 北京聯(lián)瑞聯(lián)豐知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11411
• 代理人: 張清彥

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種穩(wěn)定的馬來(lái)酸依那普利片及其制備方法。

背景技術(shù)

馬來(lái)酸依那普利，化學(xué)名稱為N～[(S)～1～(乙氧羰基)～3～苯丙基]～L～丙氨酰～L～脯氨酸順丁烯二酸鹽。

馬來(lái)酸依那普利是繼卡托普利后第二個(gè)上市的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物，其作為一種前體藥物經(jīng)口服給藥后在肝臟中迅速水解為活性二酸代謝物依那普利拉發(fā)揮其血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑作用，使血管緊張素Ⅰ不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，由此引起全身血管的舒張，最終達(dá)到降低血壓的作用，并可有效地治療充血性心力衰竭，對(duì)Ⅱ腎型高血壓、Ⅰ腎型高血壓及自發(fā)性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用；由于其不含有巰基，病人服用后不會(huì)引起咳嗽和臉部潮紅等不良反應(yīng)；藥理作用比卡托普利強(qiáng)十倍，血壓下降呈平衡、持續(xù)狀態(tài)，可以在二十四小時(shí)內(nèi)有效控制血壓，是一種安全有效，服用方便的降壓藥，受到廣大高血壓患者的歡迎。

馬來(lái)酸依那普利易發(fā)生水解和脫水降解反應(yīng)，說(shuō)明存在穩(wěn)定性不好的問(wèn)題。固態(tài)下，依那普利很穩(wěn)定。但在溶液中，隨著pH的遞增降解產(chǎn)物分別為依那普利雙酮(pH＜5)和依那譜利拉(pH≥5)。同時(shí)，依那普利還具有一定的光降解性，當(dāng)暴露于日光下15天時(shí)，馬來(lái)酸依那普利干燥粉末的光降解性明顯，3.5％的依那普利發(fā)生了分解。

有研究數(shù)據(jù)表明，上市產(chǎn)品中，生產(chǎn)后1～2年有關(guān)物質(zhì)不合格的產(chǎn)品比例能夠達(dá)到70％，生產(chǎn)后2～3年有關(guān)物質(zhì)不合格的產(chǎn)品比例高達(dá)近90％，造成貨架期內(nèi)降解超標(biāo)，所以馬來(lái)酸依那普利片降解仍然是個(gè)普遍存在的問(wèn)題，該問(wèn)題制約著現(xiàn)有馬來(lái)酸依那普利片劑產(chǎn)品品質(zhì)，無(wú)法保證臨床上的安全使用和長(zhǎng)期存放。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的馬來(lái)酸依那普利片及其制備方法，解決現(xiàn)有的馬來(lái)酸依那普利片貯存穩(wěn)定性的問(wèn)題。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種穩(wěn)定的馬來(lái)酸依那普利片，其特征在于是由下述重量份的組分制成：馬來(lái)酸依那普利0.255～1.02份，乳糖7～9份、玉米淀粉0.6～1.8份、二硬脂酸甘油酯0.1～0.3份、色淀或氧化鐵0.1～0.2份。

其中，優(yōu)選地，一種穩(wěn)定的馬來(lái)酸依那普利片，是由下述重量份的組分制成：馬來(lái)酸依那普利0.255～1.02份，乳糖7.5～8.5份、玉米淀粉0.8～1.5份、二硬脂酸甘油酯0.15～0.25份、色淀或氧化鐵0.1～0.2份。

色淀是由含有鋁鹽的食品級(jí)水溶性色素沉淀在氧化鋁水合物的基質(zhì)上而制成，它的性質(zhì)有別于水溶性色素，它在大多數(shù)溶劑中能保持粒子狀和不溶性。發(fā)明通過(guò)在片劑輔料中加入一定比例的食用色淀或食用氧化鐵，使片劑具有了很好的避光效果。

一種馬來(lái)酸依那普利片的制備方法，包括以下步驟：

(1)按處方量稱取馬來(lái)酸依那普利，乳糖、玉米淀粉、二硬脂酸甘油酯、色淀或氧化鐵，分別過(guò)100目篩，備用；

(2)取馬來(lái)酸依那普利，乳糖和80～90％量的玉米淀粉混合均勻，得混合物料；另取剩余的玉米淀粉加入適量水采用沖漿法或煮漿法制成粘合劑漿料，將粘合劑漿料加入到混合物料中，進(jìn)行濕法制粒；

(3)對(duì)濕顆粒進(jìn)行整粒、減壓干燥，過(guò)20目篩，得依那普利片中間產(chǎn)品干顆粒；

(4)將二硬脂酸甘油酯、色淀或氧化鐵加入依那普利片中間產(chǎn)品干顆粒，總混，壓片，即得。

其中，優(yōu)選地，所述步驟(3)中減壓干燥時(shí)間的10～20min，干燥失重1.0～2.0％。

其中，優(yōu)選地，所述步驟(4)中總混的時(shí)間為10～20min。

本發(fā)明有益效果：

通過(guò)對(duì)本發(fā)明所制備的穩(wěn)定的馬來(lái)酸依那普利片劑和現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示，在溫度40℃、相對(duì)濕度75％加速穩(wěn)定性試驗(yàn)3個(gè)月內(nèi)和溫度25℃、相對(duì)濕度60％長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)36個(gè)月內(nèi)，依那普利拉含量以及依那普利雙酮含量指標(biāo)非常穩(wěn)定，與現(xiàn)有技術(shù)制備的對(duì)照樣品相比，本發(fā)明兩種降解雜質(zhì)的變化幅度均明顯小于對(duì)照樣品的變化幅度，產(chǎn)品降解速度快的特點(diǎn)得到明顯改善，產(chǎn)品穩(wěn)定性更強(qiáng)。由此，本發(fā)明還提供一種由本發(fā)明制備方法制備的穩(wěn)定的馬來(lái)酸依那普利片劑。

本發(fā)明選擇的輔料組成及制備工藝相互協(xié)同作用顯著降低了馬來(lái)酸依那普利的降解速度，大大提高了馬來(lái)酸依那普利片劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有產(chǎn)品一直以來(lái)存在的質(zhì)量問(wèn)題。由于馬來(lái)酸依那普利的不穩(wěn)定性，不能對(duì)該片劑進(jìn)行包衣，在片劑中添加有色淀或氧化鐵，起到了很好的遮光作用，有效地的解決了馬來(lái)酸依那利光敏感性問(wèn)題，和其它解決光敏感性技術(shù)手段相比，如采用遮光包裝，大大降低了生產(chǎn)成本。