[發明專利]一種17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710209514.1
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN108659090A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 李亞玲;王淑麗
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院有限公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00;C07J71/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種17β?硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法，在堿性條件下，以二氯甲烷作為氯甲基化試劑，制備17β?硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物。本工藝條件溫和，所用試劑易得，且簡化了操作步驟，成本降低，收率提高，更加環保，適合工業化大生產。

技術領域

本發明涉及一種17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法，屬于甾體合成技術領域。

背景技術

17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物是一種重要的甾體藥物或藥物中間體結構，用途廣泛。

文獻報道的17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備所用氯甲基化試劑主要包括氯碘甲烷、氯溴甲烷等，專利CN101125875、US20090275767和文獻“Synthesis andbiological properties of novel glucocorticoid androstene C-17furoate esters”、“Organic Preparations and Procedures International,2008，Volume:40,Issue:6,566-571”中以氯溴甲烷為甲基化試劑，氯溴甲烷具有刺激性，容易被人體吸入造成傷害，對環境也有危害，對水體和土壤可造成污染，容易在生物體中蓄積；專利WO2004039827，WO2008115069用氯碘甲烷作為甲基化試劑，該試劑純度低，且價格昂貴；專利CN103249716使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽作為氯甲基化試劑制備17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物，收率90％左右，但是(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸鹽制備困難，不適用于大規模生產。

綜上，目前這些氯甲基化試劑存在價格昂貴、不易獲得、使反應體系產生較多雜質、后處理繁瑣等不足，因此，開發一種新的17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物制備工藝具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本低、生產效率高的17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法。我們在氯甲基化時加入堿性催化劑，使用二氯甲烷作為氯甲基化試劑即可生成17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物，大大降低了成本，減少了雜質的產生，簡化了后期分離純化步驟，而且更加環保，適合大規模生產。

一種17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物的制備方法,其特征在于步驟如下：

在堿性條件下，將化合物A與二氯甲烷反應，得到17β-硫代羧酸氯甲酯類甾體化合物B

為單鍵或雙鍵

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅彼此獨立地選擇且其中：

R₁＝α-OH、β-OH、-H或＝O

R₂＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H

或R₁和R₂可一起形成9β，11β-環氧

R₃＝F、Cl、CH₃、H

R₄＝-H、α-OH、α-OCOR₆，R₆為六個碳以內的烷基、烷氧基或呋喃基

R₅＝-H、α-OH、α-CH₃、β-CH₃

或R₄和R₅可一起形成具有式I的部分或者式II的部分：