[發明專利]一種三嵌段聚合物膠束的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201710209266.0
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN107412159B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 張學農;楊舒迪
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/36;A61K31/704;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 李陽

本發明提供一種三嵌段聚合物膠束的制備方法，包括步驟：(1)殼寡糖與二硫代二丙酸在活化劑的作用下反應，得到第一中間體；(2)第一中間體與聚乙烯亞胺在活化劑的作用下反應，得到第二中間體；(3)第二中間體與咪唑丙烯酸在活化劑的作用下反應，得到所述三嵌段聚合物；(4)將步驟(3)中得到的三嵌段聚合物溶于水中，得到所述三嵌段聚合物膠束。三嵌段聚合物膠束具有優良的組織透過性以及增強滲透和滯留效應，從而具備天然的被動靶向作用，為納米載體的開發提供了一種新的候選體系。

技術領域

本發明涉及聚合物技術領域，尤其涉及一種三嵌段聚合物膠束的制備方法及其應用。

背景技術

目前，腫瘤的治療已成為亟待解決的全球性難題，在臨床治療中通常采取化療手段進行治療，對患者的身體狀況有不同程度的不良影響，容易出現嘔吐、掉發等不良反應，易產生耐藥性，現已上市的白蛋白納米粒等造價昂貴，腫瘤靶向性不理想，不能快速而有效的釋放所負載的藥物或基因，而且化療手段易產生多藥耐藥、腫瘤無法切除干凈、腫瘤的快速侵襲和轉移等不良現象。聚合物膠束作為一種新型的藥物載體，在醫藥等眾多領域均顯示出巨大的應用潛力，具有獨特優勢，其中比較突出的是較高的穩定性和較好的生物相容性，能增加難溶藥物的溶解性，可作為基因的有效載體，降低毒副作用，具有被動和主動靶向作用，提高藥物療效。根據腫瘤微環境特點(如腫瘤細胞內外pH值、谷胱甘肽濃度、活性氧濃度、溫度變化等)，一些智能化聚合物膠束可在腫瘤細胞內發生刺激性響應，從而使結構破壞，釋放所負載的化療藥物或基因，如Genexol-PM已成功上市，另外也有多種聚合物膠束化療制劑正處于臨床研究中。

大部分化療藥物水溶性差，對腫瘤部位缺乏選擇性，對正常組織或器官具有較強的毒副作用；如今，已出現使用siRNA通過干擾細胞內基因的表達來逆轉腫瘤的多藥耐藥、加速凋亡、極易轉移等現象，但是siRNA分子量較大，負電荷較強，極易被核酸酶降解等缺點，因此，選擇合適的基因/藥物載體十分重要。非病毒載體中由于陽離子聚合物其穩定性好，制備成熟，結構可調易控，且方便修飾等已成為基因藥物或抗腫瘤藥物的主要載體。報道的陽離子聚合物種類很多,如聚乙烯亞胺(PEI)、聚酰胺、多聚賴氨酸、殼聚糖等。其中聚乙烯亞胺和聚酰胺表面有豐富氨基，可制備正電荷納米粒子，與帶負電荷的細胞膜相互作用，增加腫瘤細胞對載體的攝取，但該類聚合物通常具有較高的細胞毒性,一定程度上限制了其應用。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的是提供一種優良的組織透過性和滯留效應三嵌段聚合物膠束，以及該膠束在治療腫瘤藥物中的應用。

本發明的三嵌段聚合物膠束的制備方法，包括以下步驟：

(1)殼寡糖(CSO)與二硫代二丙酸(-ss-)在活化劑的作用下反應，得到第一中間體殼寡糖-二硫代二丙酸(CSO-ss-)。

(2)步驟(1)中得到的第一中間體與聚乙烯亞胺(PEI)在活化劑的作用下反應，得到第二中間體殼寡糖-二硫代二丙酸-聚乙烯亞胺(CSO-ss-PEI)。

(3)將步驟(2)中得到的第二中間體與咪唑丙烯酸(UA)在活化劑的作用下反應，得到式(Ⅰ)的三嵌段聚合物殼寡糖-二硫代二丙酸-聚乙烯亞胺-咪唑丙烯酸(CSO-ss-PEI-UA)。

其中，n＝18-32，m＝232-233；

(4)將步驟(3)中得到的三嵌段聚合物溶于水中，得到所述三嵌段聚合物膠束。

其中，步驟(1)中：

反應溫度為30-45℃，優選40℃。

反應在溶劑中進行，溶劑為水、DMF、甲醇、氯仿和丙酮中的一種或幾種，優選水和DMF。

反應時間為10-16h，優選12h。

CSO與二硫代二丙酸的質量比1:2-3。