[發(fā)明專利]一類新型咪唑并[1,5-a]吡嗪類布魯頓激酶抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710208606.8
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN108658990B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫海燕;蔡源;石榮榮
• 申請（專利權(quán)）人: 南京科技職業(yè)學(xué)院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61K31/517;A61K31/502;A61K31/506;A61K31/5377;A61P29/00;A61P37/02;A61P19/02;A61P11/06;A61P35/00
• 代理公司: 南京源古知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32300
• 代理人: 馬曉輝

本發(fā)明涉及一類新型咪唑并[1,5?a]吡嗪布魯頓激酶抑制劑及其應(yīng)用，其具有式(I)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物對布魯頓激酶活性具有很好的抑制作用，其半數(shù)抑制濃度普遍在10^?7mol.L^?1以下。同時，本發(fā)明實施例中制備的具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物在不同的動物模型上均表現(xiàn)出明確的抗炎活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于抑制布魯頓(Bruton's)激酶(Btk)并且可以用于治療由異常B細(xì)胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型咪唑并[1,5-a]吡嗪類布魯頓激酶抑制劑。本文所述的新型咪唑并[1,5-a]吡嗪布魯頓激酶抑制劑可以用于治療關(guān)節(jié)炎。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程(T.Hunter,Ce11 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性己經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。

關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用存在良好的證據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B細(xì)胞活化中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的治療劑。

通過B細(xì)胞受體(BCR)的信號傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點并且異常的信號傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的B細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓(Bruton's)酪氨酸酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關(guān)的激酶。Btk的缺乏己經(jīng)顯示阻斷BCR信號傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過程的有效治療方法。

Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan等，Immuni ty 1995 3:283；E11meier等，J.Exp.Med.2000 192:1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen等NewEng.J.Med.1995 333:431和Li ndvall等Immunol.Rev.2005 203:200中綜述)。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外用B細(xì)胞水平，減少的不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR剌激后的減弱的鈣動用。

關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)己經(jīng)由Btk缺陷型小鼠模型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進展的顯著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和HolmdahlClin.Exp.Immunol.1993 94:459)。己經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴性功效(z.Pan等，Chem.Med Chem.20072:58-61)。