[發明專利]芐氟噻嗪片的制備方法

在審

• 申請號: 201710208384.X
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN106727389A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 高煜;操鋮
• 申請（專利權）人: 華益藥業科技（安徽）有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/549;A61K47/38;A61K9/14;A61K47/10;A61P7/10;A61P9/12;A61P7/12;A61P13/04;A61P13/12
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙)11411
• 代理人: 張清彥

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及芐氟噻嗪片的制備方法。

背景技術

芐氟噻嗪即3-芐基-6-三氟甲基-7-磺酰氨基-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。

功效主治：1、水腫性疾病，排泄體內過多的鈉和水，減少細胞外液容量，消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合癥、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺質皮質激素和雌激素治療所致的鈉、水潴留。2、高血壓。可單獨或與其他降壓藥聯合應用。主要用于治療原發性高血壓。3、中樞性或腎性尿崩癥。4、腎石癥。主要用于預防含鈣鹽成分形成的結石。

藥理作用：

1、對水、電解質排泄的影響。①利尿作用，尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換，K+分泌增多。其作用機制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na+、Cl-的主動重吸收。②降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na+的排泄。

2、對腎血流動力學和腎小球濾過功能的影響。由于腎小管對水、Na+重吸收減少，腎小管內壓力升高，以及流經遠曲小管的水和Na+增多，刺激致密斑通過管-球反射，使腎內腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入球和出球小動脈收縮，腎小球濾過率也下降。腎血流量和腎小球濾過率下降，以及對亨氏袢無作用，是本類藥物利尿作用遠不如袢利尿藥的主要原因。

現有的芐氟噻嗪片制備工藝常見的流程是先將乳糖、玉米淀粉和預交化淀粉等填充劑采用濕法制粒，然后把芐氟噻嗪、助流劑等其它輔料與顆粒混合后進行壓片。該工藝將芐氟噻嗪和填充劑制成的顆粒直接混合后進行壓片，由于芐氟噻嗪原料的粒徑與顆粒的粒徑差異大，容易造成片劑間含量差異。

由于芐氟噻嗪為難溶性藥物，因此在制成藥物制劑時往往需要微粉化，以保證藥物在體內的吸收和藥物的臨床療效。常用的微粉化方法有球磨粉碎、氣流粉碎和噴霧干燥法，這幾種方法在粉碎的過程中都會遇到高溫的問題，易造成芐氟噻嗪有關物質超標。

另外，現有的芐氟噻嗪片輔料選擇方面，由于選用大量的不溶性輔料。在溶出度測定過程中，即使片劑崩解，水不溶性輔料容易堆積在溶出杯底部，阻礙了藥物的分散，從而使藥物溶出差；另外，要保證微粉化藥物與輔料混合均勻性好，對輔料要求既要粒度小，又要有良好的流動性和可壓性。

發明內容

本發明提供了芐氟噻嗪片及其制備方法，解決有的現有的芐氟噻嗪片的片劑間含量差異較大及有關物質超標的問題。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案為：

芐氟噻嗪片的制備方法，包括以下步驟：

(1)將芐氟噻嗪和聚乙二醇溶于溶劑中，攪拌均勻至芐氟噻嗪全部溶解；

(2)除去溶劑并干燥，粉碎得固體分散體；

(3)取甘露醇、微晶纖維素PH-102、交聯羧甲基纖維素鈉與步驟(2)所得的固體分散體混合均勻，過30目篩；

(4)加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，即得。

其中，優選地，所述步驟(1)中的溶劑為甲醇、乙醇或丙酮。

其中，優選地，所述除去溶劑的方法為減壓蒸除、減壓干燥、真空干燥中的任意一種。

其中，優選地，所述芐氟噻嗪為0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇為1～3重量份，所述微晶纖維素PH-102為2～6重量份、所述甘露醇為4～8重量份、所述交聯羧甲基纖維素鈉為0.2～0.6重量份、所述硬脂酸鎂為0.02～0.04重量份。

其中，優選地，所述芐氟噻嗪為0.25～0.5重量份、所述聚乙二醇為1.5～2.5重量份，所述微晶纖維素PH-102為3～5重量份、所述甘露醇為5～7重量份、所述交聯羧甲基纖維素鈉為0.3～0.5重量份、所述硬脂酸鎂為0.02～0.04重量份。

本發明有益效果：

1.本發明將芐氟噻嗪與聚乙二醇制成固體分散體，有效地提高了藥物的溶出效果，提高了芐氟噻嗪片的生物利用度，且壓片后含量均一，有效解決現了現有的芐氟噻嗪片的片劑間含量差異較大的問題。

2.本發明采用減壓蒸除、減壓干燥或真空干燥去除溶劑，有效地避免了現有的粉碎過程遇到的高溫問題，有效地解決了有關物質超標的問題。