[發明專利]一種氮雜非那烯-3-酮的衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710205740.2
• 申請日: 2017-03-31
• 公開（公告）號: CN106883232B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 張浩;王小東;徐衛良;徐煒政
• 申請（專利權）人: 蘇州康潤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

1.一種氮雜非那烯-3-酮的衍生物，其特征在于其結構如式(Ⅰ)所示：

其中R為氫，2-氟乙胺基，2,2,2-三氟乙胺基，二乙胺基，吡咯烷基，咪唑基，哌啶基，嗎啡啉基，4-一甲氨基哌啶基，4-二甲氨基哌啶基，(1-甲基哌啶-4基)甲氨基，(1-苯基哌啶-4基)甲氨基，(1-芐基哌啶-4基)甲氨基或者7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基。

2.基于權利要求1所述的一種氮雜非那烯-3-酮的衍生物的制備方法，其特征在于所述制備方法步驟如下：

(1)將吡啶加入至2-氨基-6-甲氧基苯甲酸和乙腈的混合溶液，保持溫度不超過30℃的情況下加入三光氣，其中2-氨基-6-甲氧基苯甲酸，吡啶和三光氣的摩爾比為1:2:0.3，溶劑乙腈與反應物總質量的比值為10mL：1g，加完后室溫下反應5.5-8h，待反應完畢后，加水過濾，將濾餅烘干后制得化合物2

(2)將氫氧化鈉分兩批加入至化合物2和甲醇的混合溶液，其中化合物2和氫氧化鈉的摩爾比為1:0.1，溶劑甲醇與反應物總質量的比值為10mL：1g，在50-70℃下反應1.5-3h，待反應完成后，旋干溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取后分離有機層，將有機層干燥后旋干，經柱層析分離后得化合物3

(3)將2-溴-5- 甲基吡啶，碳酸銫，醋酸鈀，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽加入至化合物3和二氧六環的混合溶液，其中化合物3，2-溴-5- 甲基吡啶，碳酸銫，醋酸鈀，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽的摩爾比為1:1.1:1.5:0.1:0.3，溶劑二氧六環與反應物總質量的比值為10mL：1g，在氮氣保護下50-75℃反應5.5-8h，反應完畢后，加入水和二氯甲烷萃取后分離有機層，有機層經干燥后旋干，柱層析分離得化合物4

(4)將化合物4加到二氯甲烷中制成混合溶液，將三溴化硼用二氯甲烷稀釋，保持溫度不超過-20℃的情況下向化合物4和二氯甲烷的混合溶液中滴加三溴化硼稀釋液，其中化合物4和三溴化硼的摩爾比為1:2.2，溶劑二氯甲烷與反應物總質量的比值為20mL：1g，將二氯甲烷平分成兩份，一份與化合物4制成混合溶液，一份用來稀釋三溴化硼，滴畢后升至-5～-15℃反應2.5-4h，反應完成后，保持溫度不超過-10℃的情況下加水淬滅三溴化硼，待反應液升至室溫后，用飽和碳酸鈉溶液調pH至中性，加入水和二氯甲烷萃取后分離有機層，經干燥后旋干，即得化合物5

(5)將4-二甲氨基吡啶加入化合物5和二氯甲烷的混合溶液，將三氟甲磺酸酐用二氯甲烷稀釋，保持溫度不超過-5℃的情況下向4-二甲氨基吡啶、化合物5和二氯甲烷的混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐稀釋液，其中化合物5，三氟甲磺酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:1.2:1.6，溶劑二氯甲烷與反應物總質量的比值為20mL：1g，將二氯甲烷平分成兩份，一份與化合物5制成混合溶液，一份用來稀釋三氟甲磺酸酐，滴畢后升至室溫并攪拌，反應完畢后，用HCl將pH調至弱酸性，加入水和二氯甲烷萃取后分離有機層，有機層經干燥后旋干，柱層析分離得化合物6

(6)將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀和三乙胺加入至化合物6和甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，其中[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀為10％化合物6的重量；化合物6和三乙胺的摩爾比為1:3，溶劑甲醇/N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液與反應物總質量的比值為10mL：1g，其中甲醇：N，N-二甲基甲酰胺的體積比為4:1，反應體系用CO置換三次后在65-85℃和0.8MPa壓力下反應7.5-10h，反應完畢后，旋干溶劑，加入水和二氯甲烷萃取，分離有機層后合并，有機層經干燥后旋干，柱層析分離得化合物7

(7)當R為氫時，將水合肼加入至化合物7和乙醇的混合溶液，其中化合物7和水合肼的摩爾比為1:2，溶劑乙醇與反應物總質量的比值為10mL：1g，室溫下反應5.5-8h，反應完畢后，旋干溶劑和水合肼，加水充分攪拌打散不溶物后抽濾，濾餅烘干即得化合物在化合物8中加入多聚磷酸，溶劑多聚磷酸與化合物8的比值為10mL：1g，在130-150℃下反應5.5-8h，將反應液倒入水中淬滅多聚磷酸，保持溫度不超過30℃的情況下用氨水將pH調至弱堿，待不溶物析出后進行抽濾，濾餅烘干即得化合物9