[發明專利]二氫槲皮素在制備保護藥源性急性肝損傷藥物中的用途

在審

• 申請號: 201710203674.5
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN108653267A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 劉洪瑞;鞠佃文;宰文靜
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P1/16
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬制藥領域，涉及二氫槲皮素在制備保護藥源性急性肝損傷藥物中的用途，尤其是二氫槲皮素在制備保護對乙酰氨基酚誘導的藥源性肝損傷藥物中的用途。本發明通過細胞及動物實驗，證實二氫槲皮素能削弱對乙酰氨基酚誘導的原代肝細胞生長抑制以及死亡，并且改善對乙酰氨基酚誘導的C57BL/6小鼠肝功能相關生化指標的異常升高以及病理結構的改變。所述的二氫槲皮素可用于制備用于治療藥物性肝損傷的藥物，尤其是對乙酰氨基酚誘導的急性肝損傷的治療藥物。

技術領域

本發明屬制藥領域，涉及二氫槲皮素在制備保護藥源性急性肝損傷藥物中的用途，尤其是二氫槲皮素在制備保護對乙酰氨基酚誘導的藥源性肝損傷藥物中的用途。

背景技術

現有技術公開了藥源性肝損傷（Drug-induced liver damage, DILD）是藥物開發以及臨床用藥中不可避免的問題，其中以對乙酰氨基酚（Acetaminophen, APAP）誘導的肝損傷最為常見，可致嚴重的肝壞死、肝衰竭甚至死亡。目前臨床實踐中常用的治療方法是采用靜脈滴注去氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）的方法，研究顯示，NAC作為谷胱甘肽的前體可以減輕肝內的氧化壓力，其缺點是半衰期短，僅早期有效，且存在一系列不良反應。

二氫槲皮素（Dihydroquecertin, DHQ）又名花旗松素（Taxifolin, TAX），是由松科植物落葉松（Larix gmelinii Rupr.）中分離提取的二氫黃酮類化合物，具有多種藥理活性，如抗炎、抗氧化、抗病毒等，近年來研究發現其對于心血管疾病具有的保護作用。迄今尚未見有其用于保護對乙酰氨基酚誘導的肝損傷的研究報道。

基于現有技術的研究現狀，本申請 的發明人擬提供二氫槲皮素在制備保護藥源性急性肝損傷藥物中的新的用途，尤其是二氫槲皮素在制備保護對乙酰氨基酚誘導的藥源性肝損傷藥物中的用途。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的缺陷，提供二氫槲皮素在制備保護藥源性急性肝損傷藥物中的新的用途，尤其是二氫槲皮素在制備保護對乙酰氨基酚誘導的藥源性肝損傷藥物中的用途。

本發明通過動物實驗，研究檢測了天然抗氧化產物二氫槲皮素在對乙酰氨基酚誘導的肝損傷中在肝保護中的作用及分子機制；其中，

本發明采用原代培養的小鼠肝細胞，檢測了二氫槲皮素在體外保護對乙酰氨基酚誘導的肝細胞損傷的效應及機制，實驗結果表明，二氫槲皮素可顯著削弱對乙酰氨基酚誘導的原代小鼠肝細胞的生長抑制以及乳酸脫氫酶釋放 (如圖1, 圖2所示)，且具有劑量依賴性；

本發明采用C57BL/6小鼠腹腔注射對乙酰氨基酚誘導急性肝損傷模型，其發病過程與臨床相似，實驗結果表明，二氫槲皮素可顯著削弱對乙酰氨基酚誘導的肝功能相關生化指標谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）的異常升高 (如圖3所示)，病理結果顯著改善（如圖4所示）。

本發明提供了二氫槲皮素在制備保護藥源性急性肝損傷藥物中的新的用途，尤其是二氫槲皮素在制備保護對乙酰氨基酚誘導的藥源性肝損傷藥物中的用途；所述的二氫槲皮素可用于制備治療乙酰氨基酚誘導的藥源性急性肝損傷的藥物，進一步用于保肝類藥物的研制。

附圖說明

圖1 顯示了二氫槲皮素削弱對乙酰氨基酚誘導的原代小鼠肝細胞生長抑制，其中，原代小鼠肝細胞來源于C57BL/6小鼠，采用IV膠原酶原位灌注的方法提取，不同濃度的二氫槲皮素（0~200 μM）預處理細胞1小時后，用對乙酰氨基酚(10 mM)誘導急性藥物肝損傷的體外模型，24小時后，MTT法檢測細胞活力，與模型對照組相比，*: p<0.05; **: p<0.01;##: p<0.01。