[發明專利]一種泊沙康唑的制備方法

在審

• 申請號: 201710203034.4
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106967054A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 黃松;周彩娥;董強;梁正全;程迪
• 申請（專利權）人: 成都綠林科技有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，具體涉及一種泊沙康唑的制備方法。

背景技術

泊沙康唑是由Scher—Plough研發，2005年首次在德國上市，商品名為Noxafil，是第二代三唑類抗真菌藥物，其中文化學名為：4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4—三唑-1-甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-1基]-2-[(2s，3s)-2-羥基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮，CAS號：171228-48-2。主要適用于多種對兩性霉素不能耐受或難治性成人侵襲性真菌感染的治療；對高危患者預防用藥，用于13歲以上，免疫功能低下的患者，特別是患有移植抗宿主病的造血干細胞移植患者、白血病患者和由于化療而長期白細胞減少的患者。

關于泊沙康唑的合成工藝國內外做了大量的研究工作。原料藥的晶型堆藥物制劑具有重要影響，不同晶型的同一種藥制成的制劑可能會在人體內的溶出度和藥物吸收度有不同的影響，進而可能對藥物臨床應用和安全性產生嚴重的后果，特別是對于一些難溶性固體制劑，原料藥晶型的影響至關重要。

迄今為止，對于泊沙康唑的不同晶型的制備已經有大量專利進行報道，如泊沙康唑晶型I、晶型II和晶型III的制備方法，泊沙康唑晶型IV、晶型V的制備方法，具體操作方法為：用泊沙康唑的二氯甲烷溶液加入到大量的正庚烷中析出無定型固體，在實際操作中由于原料和溶劑比例太過于懸殊，泊沙康唑的質量與二氯甲烷的使用量比為1：10，泊沙康唑的質量和正庚烷的使用比為1：75，使用劑量太大，不適合規模生產，并且在實際的實驗過程中發現容易產生少量的混晶。

基于此，研究開發了一種泊沙康唑的制備方法。

發明內容

本發明現提供一種泊沙康唑的制備方法。

本發明通過下述技術方案實現：

一種泊沙康唑的制備方法，將泊沙康唑溶于醇類和酯類的混合溶劑中，然后滴加到烷烴或芳香烴中，析出果凍狀固體，泊沙康唑與混合溶劑的質量體積比為1：8—1：10，單位為g/ml，所述混合溶劑中醇類和酯類的體積比為1：8—1：20，所述混合溶劑和烷烴或芳香烴的體積比為1：2—1：3，所述混合溶劑中醇類為C1—C4醇類中的一種。

進一步地，為了更好的實現本發明，所述混合溶劑中酯類為C1—C4的乙酸酯類的一種。

進一步地，為了更好的實現本發明，所述烷烴為正戊烷、正己烷、正庚烷或環己烷中的一種；所述芳香烴為甲苯或二甲苯中的一種。

進一步地，為了更好的實現本發明，泊沙康唑與混合溶劑的質量體積比為1：5，其單位為g/ml。

進一步地，為了更好的實現本發明，所述混合溶劑中醇類與酯類的體積比為1：22。

進一步地，為了更好的實現本發明，所述混合溶劑和烷烴或芳香烴的體積比為1：3。

進一步地，為了更好的實現本發明，所述混合溶劑和烷烴或芳香烴的體積比為1：2，泊沙康唑溶于混合溶劑中，控制混合溶液的溫度為40—75℃，優選混合溶液的溫度為45℃。

進一步地，為了更好的實現本發明，將泊沙康唑、醇類、酯類的混合溶液滴加到烷烴或方向烴的過程中，洗出物料的溫度控制在5—15℃中。

本技術方案利用了泊沙康唑在醇類和酯類混合溶劑中的溶解度隨著溫度變化顯著上升且烷烴類或環烷烴或芳香烴類溶劑是其最佳的反溶劑的特點，將其加熱在40℃—75℃的醇類酯類混合溶液滴加到烷烴或環烷烴或芳香烴溶劑中，滴加過程中析晶溫度超過80℃時，無法得到完整的無定型泊沙康唑。

本發明與現有技術相比，具有如下的優點和有益效果：

本發明制備無定型泊沙康唑的方法操作方便，有利于工業化，產品收率高；且所使用的的醇類和酯類混合溶劑以及烷烴或環烷烴或芳香烴類是屬于有機溶劑中低毒性的三類溶劑，而且溶劑使用量比目前現有方法大大減少，而且能夠穩定的得到無定型晶型。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚明白，下面結合實施例，對本發明作進一步的詳細說明，本發明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發明，并不作為對本發明的限定。

實施例1：

將6.15g泊沙康唑加入到7ml甲醇和50ml乙酸乙酯的混合液中，在250ml三口燒瓶中加熱至60℃完全溶解得到澄清溶液。

將100ml正庚烷加入到250ml四口燒瓶中，在45℃下機械攪拌。