[發明專利]具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710202482.2
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106928243A
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 毛阿龍
• 申請（專利權）人: 毛阿龍
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙)41139
• 代理人: 路寬

1.具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

A、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯和2-碘苯硼酸在催化劑四(三苯基膦)鈀的作用下經過取代反應得到2’-碘-5-硝基聯苯-2-甲酸甲酯；

B、2’-碘-5-硝基聯苯-2-甲酸甲酯在催化劑還原鐵粉的作用下經過硝基還原反應得到2’-碘-5-氨基聯苯-2-甲酸甲酯；

C、2’-碘-5-氨基聯苯-2-甲酸甲酯在催化劑亞硝酸鈉的作用下經過氨基還原氧化反應得到2’-碘-5-羥基聯苯-2-甲酸甲酯；

D、3-羥基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷發生取代反應得到3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯；

E、3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯在催化劑鐵粉的作用下發生1位和6位溴代反應得到3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴芐溴；

F、2’-碘-5-羥基聯苯-2-甲酸甲酯與3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴芐溴在羥基氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石的作用下發生取代反應得到5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯苯-2-甲酸甲酯；

G、5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯苯-2-甲酸甲酯在苯環氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石的作用下進行分子內成環反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；

H、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在堿性溶液中水解后再進行酸化得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸；

I、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸在氫化鋁鋰的作用下經羧基氧化還原反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇；

J、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇與對甲基磺酰氯進行羥基活化保護反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯；

K、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯與胺基苯類化合物發生取代反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基-N-胺基苯化合物；

L、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基-N-胺基苯化合物在催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀和碳酸銫的作用下發生分子內成環反應得到8-異丙氧基-9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯-N-胺基苯化合物。

2.根據權利要求1所述的具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基類化合物的制備方法，其特征在于所述的2’-碘-5-羥基聯苯-2-甲酸甲酯的具體合成過程為：（1）在反應容器中將2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯、2-碘苯硼酸和碳酸鉀加入到體積比為10:1的DME與水的混合溶液中，氮氣保護下于室溫攪拌30min，再加入催化劑四(三苯基膦)鈀，在氮氣保護下攪拌均勻，升高溫度至100℃反應直至TLC監控原料反應完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水洗滌兩次，有機相經無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再經硅膠柱層析分離提純得到2’-碘-5-硝基聯苯-2-甲酸甲酯；（2）在反應容器中將催化劑還原鐵粉加入到冰乙酸中，升溫至85℃后攪拌反應45min，在氮氣保護下加入溶有2’-碘-5-硝基聯苯-2-甲酸甲酯的冰乙酸溶液，滴加完后于85℃反應直至TLC監控原料反應完全，然后通過硅藻土過濾反應液，硅藻土用熱的冰乙酸進行洗滌，在真空條件下蒸除反應溶劑，加入飽和碳酸氫鈉，再用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，有機相經無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，濃縮得到2’-碘-5-胺基聯苯-2-甲酸甲酯；（3）在反應容器中于0℃將2’-碘-5-胺基聯苯-2-甲酸甲酯加入到質量濃度為5%的稀硫酸中，攪拌10min后再滴加溶有氧化催化劑亞硝酸鈉的水溶液，滴加完后保持溫度繼續反應1h，再升溫至60℃反應直至TLC監控原料反應完全，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，有機相經無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，經硅膠柱層析分離提純得到2’-碘-5-羥基聯苯-2-甲酸甲酯。