[發明專利]一種維格列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201710202219.3
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106966947B
• 公開（公告）日: 2019-09-03
• 發明（設計）人: 張愷;薛娜;石曉偉;陳興賀;王亞博;律濤
• 申請（專利權）人: 河北醫科大學
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 石家莊德皓專利代理事務所(普通合伙) 13129
• 代理人: 楊瑞龍

本發明涉及一種維格列汀的制備方法，包括以L?脯氨酰胺為原料，與三聚氯氰發生脫水反應，生成(S)?2?氰基吡咯烷；(S)?2?氰基吡咯烷與氯化氫成鹽反應得到中間體?1；中間體?1與氯乙酸在EDCI為縮合劑、HOBt為催化劑、DIEA為縛酸劑的條件下反應得到中間體?2；中間體?2與3?氨基?1?金剛烷醇反應得到維格列汀，經過濾，濃縮，析晶，再過濾得到維格列汀粗品；后經丙酮精制得到維格列汀成品，本發明創造了一種新路線，可以降低各步驟副產物的生成，將產品中的副產物維格列汀雙取代物和3?氨基?1?金剛烷醇的含量降低至0.1%以下，有效提高維格列汀的產率和純度，原料易得，條件溫和，適合工業大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種維格列汀的制備方法。

背景技術

維格列汀，英文名Vildagliptin，化學名稱：(S)-1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基四氫吡咯烷。是由瑞士諾華公司(Novartis)開發的一類取代的吡咯烷類化合物，是具有選擇性、競爭性、可逆的二肽基酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑。該藥物通過與DPP-Ⅳ結合形成DPP-Ⅳ復合物而抑制該酶的活性，在提高GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)濃度，促使胰島B細胞產生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖，且對體重無明顯影響。可用來治療2型糖尿病，無論是單獨用藥還是和其他抗糖尿病藥物聯合使用，均能顯著降低糖基化血紅蛋白水平，具有良好的耐受性且無顯著不良反應，是一個具有良好應用前景的糖尿病新藥。2007年9月被歐盟批準低劑量用藥，在巴西和墨西哥也已經被批準。目前列汀類藥物在我國尚處在臨床應用的初始階段，但近幾年取得了突飛猛進的進展，市場應用前景廣闊。維格列汀的結構如下：

現有技術中針對維格列汀的合成主要如下：

WO0034241A1公開了維格列汀的制備方法，以L-脯氨酰胺為原料，以THF為溶劑，K₂CO₃為縛酸劑，進行氯乙酰化反應，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后與TFAA經脫水氰化反應，將酰胺基轉為腈，得中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，最后，以DCM為溶劑，K₂CO₃為縛酸劑，與3-氨基-1-金剛烷醇進行縮合反應，然后采用柱層析提純，制得維格列汀，該路線方法副產物多收率低，其反應路線如下：

W02011101861中公開了以L-脯氨酰胺為原料，先經BOC保護氨基，再通過TFAA脫水，去掉BOC得到中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈，采用以上操作可以有效避免生成(S)-N-三氟乙酸基-2-甲酰胺基吡咯烷副產物，然后采用碳酸鉀作堿，碘化鉀做催化劑，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈與3-氨基-1-金剛烷醇在四氫呋喃溶液中60～65℃反應5h，通過乙酸乙酯和甲醇重結晶之后得到產品，最后一步收率約為60％。在這一步最后的對接反應中，金剛烷的氮原子上的單取代產物和雙取代雜質的選擇性難以控制，所以需要非常苛刻的控制條件才能實現，且粗品較難實現純化，純化收率不到30％。

CN 104326961公開了一種制備方法：以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺為起始原料，經過酰胺脫水成氰，去Fmoc-保護基團，N-氯乙酰化反應得到中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中間體進一步與3-氨基-1-金剛烷醇縮合得到維格列汀粗品，重結晶后得到維格列汀精品。該方法路線長步驟多，操作復雜，具體合成路線如下：

CN 105884669 A公開了制備取代的(S)-吡咯烷-2-甲腈及維格列汀的方法，以L-脯氨酰胺為原料，與包括氯乙酰氯在內的化合物III反應，然后通過丙基磷酸酐脫水，再與金剛烷醇對接，得到維格列汀，具體路線如下：

CN 104945299解決了在維格列汀合成中用碳酸鉀作為縛酸劑存在的縛酸效果差、副產物增多