[發明專利]一種人工合成全反式白藜蘆醇及其衍生物的方法

在審

• 申請號: 201710201979.2
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106995364A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 李小玲;胡楊群;陳亮;方濤
• 申請（專利權）人: 杭州瑞樹生化有限公司
• 主分類號: C07C37/055
• 分類號: C07C37/055;C07C39/21;C07C41/18;C07C43/215;C07C41/26;C07C43/23;C07C67/297;C07C69/30
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙)33240
• 代理人: 杜軍

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種人工合成全反式白藜蘆醇及其衍生物的方法。

背景技術

由于白藜蘆醇及其部分衍生物在植物中的含量很低，提取成本高，且受季節性影響嚴重，所以利用化學方法進行人工合成頗有意義。由于有酶的作用，生物活性物質的順反異構體在生物體內參與生命反應時有可能出現失活現象，甚至對生物體體現出毒副作用。全反式白藜蘆醇及其衍生物作為經典的生物活性物質，在抗氧化，抗衰老等領域有著重要的應用。Wittig-Honer反應由于具有選擇性高，前驅體穩定，價格低廉等優勢而成為最常用的制備功能化烯烴的合成反應，因此通常以Wittig-Honer反應制備白藜蘆醇及其衍生物。但是Wittig-Honer反應制備白藜蘆醇及其衍生物時，產物都含有順式異構體，即使通過位阻作用、改善催化反應中間體等技術手段對反應過程進行改進和控制，也無法完全防止順式異構體副產物的產生。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種人工合成全反式白藜蘆醇及其衍生物的方法,該技術方法通過構筑共軛稠環的方式，制備了全反式白藜蘆醇及其衍生物的前驅體，由此完全限定了白藜蘆醇及其衍生物的全反式空間結構，制備出全反式白藜蘆醇及其衍生物。與此同時，該方法屬于尚未報道的構筑1,2-二苯乙烯及其衍生物的方法。

為解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案如下：

參考Yamaguchi等的報道(Xu,C.H.；Wakamiya,A.；Yamaguchi,S.General Silaindene Synthesis Based on Intramolecular Reductive Cyclization toward New Fluorescent Silicon-Containingπ-Electron Materials[J].Org.Lett.,2004,6,3707.)合成了7-苯基[2,3]苯并噻咯及其衍生物作為前驅體，經脫二甲基亞硅基反應，制得對應的全反式1,2-二苯乙烯及其衍生物，再脫除相應保護基，既得產品。

本發明具體反應方程式如下：

本發明的具體方法包括以下步驟：

(1)在反應器中按照摩爾比1:1加入前驅體和氫氧化鈉，并加入一定質量的溶劑，反應體系保持一定溫度，攪拌反應一定時間；

(2)過濾，濾渣為硅酸鹽廢棄物；

(3)將步驟(2)濾液蒸干，水洗，烘干得全反式1,2-二苯乙烯或其衍生物粗品，粗品使用相應精制方法精制后得精品，或直接用作全反式1,2-二苯乙烯骨架前驅體，制備相應化合物。

(4)全反式1,2-二苯乙烯及其衍生物溶解于溶劑中，然后加入催化劑RS001，0.5MPa壓強下通入氫氣，常溫攪拌反應一段時間，結束后過濾回收催化劑RS001，濾液旋蒸回收反應溶劑，得到粗品；粗品重結晶后即可；

所述的催化劑RS001為負載Pd的Al-MCM-41介孔分子篩，Pd負載量為5wt﹪。

上述步驟(1)中所用反應溶劑為甲醇、四氫呋喃與水的混合溶劑，溶劑量按照每0.4g氫氧化鈉加入20ml甲醇、10ml四氫呋喃和3ml水的比例添加，反應溫度一般為室溫。

上述步驟(2)中所得硅酸鹽副產物，經過混料焙燒加工，可制得硅酸鹽副產品。

上述步驟(3)中水洗的目的是去除可溶性鹽類，所得產品作為終產物中間體時，制備終產物的方法參考專利(ZL 201010584111.3)。

本發明具有的有益效果是：

1.本發明中的制備1,2-二苯乙烯或其衍生物方法，所得產品為全反式構型，符合生物活性物質化學品的需要。

2.本發明所用的前驅體為噻咯衍生物，無生物毒性，噻咯有良好的結晶性，容易提純，所得1,2-二苯乙烯或其衍生物不含有毒成分。現有的制備1,2-二苯乙烯或其衍生物的方法，均會使用到重金屬、含氮有機堿、含硫磷有機物等生物毒性物質，因此，當產物用于生物活性物質時，其提純十分困難，有毒成分只能減少，無法除盡。

3.本發明所涉及的方法，副產物為硅酸鹽，容易處理，污染極小；廢水量少，或者沒有廢水。相比于以往工藝，本發明具有工藝簡單，條件溫和，符合綠色化學概念。

附圖說明

圖1為白藜蘆醇的核磁對比圖，其中(a)為本發明所制備的白藜蘆醇的¹H NMR，(b)為已有方法(wittig法)制備的白藜蘆醇的¹H NMR。

具體實施方式