[發明專利]一種Lesinurad的合成方法

有效

• 申請號: 201710201933.0
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106866560B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 余奎;黃想亮;黃勤;陳為人;姚成志
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 劉鳳欽;張群

本發明涉及一種Lesinurad的合成方法，該方法以1?環丙基萘?4基?異硫氰酸酯(化合物7)為起始原料，與肼基甲酸甲酯進行親核加成反應生成化合物6，化合物6在氫氧化鈉的作用下環化生成化合物5，化合物5再與化合物4縮合脫除一分子鹵化氫生成化合物3，化合物3經溴化后生成化合物2，最后在堿的作用下水解得到目標產物Lesinurad。本發明的制備方法簡單易行，制備化合物2引入溴原子時通過化合物3的羥基進行親核取代反應進行，避免了目標產物中α溴代羧酸雜質的產生；本申請反應產物純度高，可達到99.5％以上；副反應少，所得目標產物收率較高，可達到96％；同時，整個制備過程中多使用的原料均無毒性，便于實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥制備技術領域，具體指一種Lesinurad的新合成方法。

背景技術

痛風是以單鈉尿酸鹽沉淀所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝絮亂和尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關。Lesinured是一種促尿酸排泄口服藥，可通過抑制腎近曲小管的尿酸轉運子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風患者。Lesinurad的化學名為2-[[5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS號為878672-00-5，該藥物的化學結構式如下所示：

最初該化合物是由2006年Valeant合成的化合物5(RDEA806)發展而來，其合成路線如下：

不久之后，Ardea?Bio發現了對治療痛風更有效果的Lesinurad。現有Lesinurad的常規合成路線為：

該路線中在化合物3合成化合物4的時候，由于氨基沒有保護會與氯乙酸甲酯發生取代反應而不可避免地產生雙取代雜質，對Lesinurad的質量產生顯著影響，而且化合物4到化合物的收率不到50％，成本較高。

CN201310482334.2專利報道了一種Lesinurad的合成方法，其合成路線如下：

該路線在溴化時使用了劇毒物液溴，不利于實現工業化。

因此，對于目前Lesinurad的合成方法，有待于做進一步改進。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的現狀，提供一種簡便易行、收率高、質量好、便于工業化生產的Lesinurad的合成方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種Lesinurad的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)向有機溶劑中加入下式化合物7，然后加入肼基甲酸甲酯，加熱反應，反應結束后加入水攪拌使產物析出，過濾、干燥得下式6化合物；

(2)使式6化合物在堿性溶液中加熱發生環合反應，再用酸調反應液的pH至酸性，析出產物，過濾、干燥得到下式5化合物；

(3)將式5化合物溶解于有機溶劑中，再加入縛酸劑，冷卻到0～10℃后滴入式4化合物反應0.5～2小時，反應結束后，依次萃取、濃縮、重晶，得下式3化合物；

其中，X為氯或溴，R為甲基、乙基或異丙基；

(4)使式3化合物在溴化試劑的作用下發生溴化反應，產物經重結晶后得到下式2化合物；

(5)化合物2在堿性溶液中發生水解，反應結束得到下式1化合物，式1化合物即為目標產物Lesinurad，