[發(fā)明專(zhuān)利]表皮中肽基精氨酸脫亞胺酶1和/或3的活化劑化合物及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710201243.5
• 申請(qǐng)日: 2012-04-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107320351A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H·迪普朗;S·多奈斯-瑪麗昂;S·布瓦尼;M-C·梅尚;G·塞爾;M·西蒙
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 皮埃爾·法布爾皮膚化妝品公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K8/49
• 分類(lèi)號(hào): A61K8/49;A61Q1/00;A61Q5/00;A61Q17/04;A61Q19/00;A61Q19/08;A61K31/522;A61P17/06;A61P17/00;A61P37/08
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11314
• 代理人: 程偉,李媛

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01280024244.2，申請(qǐng)日為2012年04月11日，發(fā)明名稱為“表皮中肽基精氨酸脫亞胺酶1和/或3的活化劑化合物及其用途”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及能夠激活I(lǐng)型肽基-精氨酸脫亞胺酶(或PAD1)和/或III型肽基-精氨酸脫亞胺酶(或PAD3)的分子的領(lǐng)域，所述分子包含茶堿乙酸(acéfylline)或其鹽；并且涉及所述分子在化妝品和治療劑領(lǐng)域中的所有應(yīng)用。

更特別地，本發(fā)明涉及茶堿乙酸或其鹽作為皮膚保濕劑的化妝品用途。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含茶堿乙酸或其鹽的皮膚病學(xué)組合物在治療患有皮膚疾病如干燥病、魚(yú)鱗癬、牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、角化過(guò)度和先天性大皰性魚(yú)鱗病樣紅皮病的干燥皮膚中的用途。

背景技術(shù)

皮膚由三個(gè)隔層組成，皮下組織(其為最深層的)、真皮和表皮。表皮層是一種角質(zhì)化的馬耳皮基氏(malpighien)上皮，其保護(hù)身體免受機(jī)械的、化學(xué)的和生物學(xué)的傷害，通過(guò)限制皮膚中含有的水分的蒸發(fā)來(lái)防止水分損失，并且通過(guò)吸收一部分紫外線來(lái)參與光保護(hù)。這些生命機(jī)能被統(tǒng)稱為“表皮屏障功能”。

表皮主要由角質(zhì)細(xì)胞組成。這些角質(zhì)細(xì)胞在基底層增殖，然后經(jīng)歷矢量分化程序以相繼構(gòu)成棘層，然后是顆粒層。最后，在角質(zhì)化過(guò)程中，它們死亡并被轉(zhuǎn)化為角化細(xì)胞。角化細(xì)胞的累積形成表皮的最外側(cè)細(xì)胞層，其被稱為角質(zhì)層(couchecornée)或角質(zhì)層(stratum corneum)。由于角質(zhì)層的機(jī)械抵抗力、水密性及其抗菌肽和尿刊酸的含量，其對(duì)表皮屏障功能負(fù)有主要責(zé)任。

角化細(xì)胞缺少細(xì)胞核和其它細(xì)胞器。它們由纖維基質(zhì)組成，所述纖維基質(zhì)主要包含角蛋白和絲聚蛋白并由替代質(zhì)膜的抗消化蛋白殼(角質(zhì)化包膜)包圍。角化細(xì)胞通過(guò)新型連接結(jié)構(gòu)角化細(xì)胞間橋(cornéodesmosomes)彼此連接。在脫皮過(guò)程(一個(gè)由許多蛋白酶和蛋白酶抑制劑非常精細(xì)地控制的過(guò)程)中，在角化細(xì)胞間橋的蛋白質(zhì)水解之后，最表面的角化細(xì)胞從皮膚上脫離。

從生理學(xué)上講，角質(zhì)層包含10％至15％的水。這種保濕作用(hydratation)對(duì)于表皮屏障和脫皮是必不可少的，無(wú)論外部的水分條件如何，都必須被維持所述保濕作用。事實(shí)上，其能夠使得角化細(xì)胞內(nèi)部(蛋白酶、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、PAD等)和外部(蛋白酶、脂酶、糖苷酶等)的許多酶具有活性。其還具有增塑作用，所述增塑作用能夠在機(jī)械應(yīng)力之后使得角質(zhì)層保持其彈性及其完整性。

角質(zhì)層保濕作用的下降(其特征在于“干燥”皮膚或干燥病)表現(xiàn)為緊繃感、令人不快的觸感、鱗狀外觀和持久性表面裂紋和鱗片狀外觀。在分子水平上，其誘導(dǎo)a)橋粒成分(角膜鎖鏈蛋白、橋粒鈣粘蛋白和斑塊蛋白質(zhì))降解的降低和在整個(gè)角化細(xì)胞表面上以及貫穿于表皮角質(zhì)層頂層的角化細(xì)胞間橋的保留，導(dǎo)致角化過(guò)度和b)細(xì)胞間脂質(zhì)和角膜包膜的成熟的改變。

干燥病能夠發(fā)生在任何解剖學(xué)區(qū)域內(nèi)和高度變化的情況下，例如，在某些氣候條件下(寒冷、刮風(fēng)、干燥、迅速和反復(fù)地從空氣寒冷和干燥的空調(diào)大樓通向炎熱和潮濕的外界)，在心理壓力和化學(xué)因素(酒精、有機(jī)溶劑、清潔劑等；例如采用某些肥皂重復(fù)清洗)或物理因素(紫外線)的作用下。其也能夠在新生兒(其是由于突然從水性介質(zhì)的羊水到空氣中)和老年人(由于季節(jié)變化)中出現(xiàn)。但是其也能夠由于暴露于陽(yáng)光而誘導(dǎo)。

許多皮膚疾病還引起皮膚屏障的干擾和角質(zhì)層的干燥：魚(yú)鱗癬，特別是尋常型魚(yú)鱗癬(OMIM 146700)、過(guò)敏性皮炎(OMIM 605803)、牛皮癬(OMIM 177900)。

天然保濕因子(FNH)確保角質(zhì)層的保濕作用，所述天然保濕因子通過(guò)對(duì)抗環(huán)境的干燥作用使得角化細(xì)胞的最外層能夠保留水分。FNH(其能夠代表高達(dá)20％的角質(zhì)層干重)的組成如下：

這些成分的50％以上對(duì)應(yīng)于游離氨基酸及其某些衍生物。特別地，吡咯烷酮羧酸(能夠代表高達(dá)12％的FNH的谷氨酰胺的自發(fā)衍生物)發(fā)揮主要的吸濕作用。(通過(guò)組氨酸酶由組氨酸形成的)尿酸吸收一部分紫外線-B的輻射。