[發明專利]一種建立心肌致密化不全的動物模型的方法

在審

• 申請號: 201710200287.6
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106963750A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 曹菲;尹立雪
• 申請（專利權）人: 四川省人民醫院
• 主分類號: A61K31/203
• 分類號: A61K31/203
• 代理公司: 四川力久律師事務所51221
• 代理人: 熊曉果

技術領域

本發明涉及一種動物實驗用動物模型的建立方法，特別涉及一種心肌致密化不全的動物模型建立方法，屬于動物實驗準備的方法、造模型方法。

背景技術

關于心肌致密化不全：

心肌致密化不全（Non-compaction of Ventricular Myocardium，NVM），又稱為左室肌小梁過多、海綿狀或蜂窩狀心肌，其病理學特征是心內膜面肌小梁顯著突起和與心室腔相連小梁間隙深陷隱窩。NVM可單獨存在，也可并存于其他的先天性心臟病。主要累及左心室，又稱為左心室致密化不全（Left Ventricular Non-compaction，LVNC）或者左心室過度小梁形成（Left Ventricular Hypertrabeculation，LVHT），也可伴有右心室受累。

NVM的臨床表現缺乏特異性，極易被漏診和誤診，多表現為漸進性心力衰竭、體循環栓塞和心律失常，也可無任何臨床癥狀，病程緩慢遷延或急速惡化最終導致心源性猝死。

心肌致密化是在正常胚胎發育的前4周，胚胎心室壁心肌由大量的肌束相互交織成網，呈海綿狀心肌構成，冠狀動脈尚未發育完善，心室壁相應區域的心肌由心腔血液通過其小梁間隱窩供血，這種結構可改善胚胎心肌的供氧。

心肌致密化過程和冠狀動脈形成是同步化進行的。隨著胚胎的不斷發育，5-8周心室內膜下心肌開始發生正常的致密化，6周以后，較大的小梁間隱窩逐漸發育成為毛細血管，最終形成冠狀動脈微循環系統并于心外膜表面冠狀動脈連接。與此同時，心室壁內心肌因此產生心肌重構，多數網間間隙隨之變平或消失，疏松的小梁網逐漸轉變為致密心肌^[1]。心肌致密化的過程一般從心外膜到心內膜，從右心室到左心室，從基底段到心尖部、從間隔段到側壁逐漸致密化。

NVM是心室心肌發育不良的特殊類型，按受累部位可分為左室型、右室型、雙室型，以左室型多見。病理解剖學特點為：①大體上看，心臟擴大，心室壁增厚，心肌重量增加，病變主要累及左右室壁，以左心室和心尖部為主^[2]；心室壁心肌發育不良，致密化心肌較薄，心室腔內可見非致密心肌肌束明顯肥大，異常粗大的肌小梁和交錯深陷的心室壁隱窩，表面覆有心內膜與冠狀動脈不相通，大體看去類似海綿狀組織，通常與其他心臟形態學異常無關^[3-4]；②NVM病理組織學通過心內膜活檢或尸檢等檢查發現有不同程度的心肌或心內膜纖維化、纖維彈性組織變性、心肌纖維粗短、排列紊亂，心肌結構破壞，心肌瘢痕等；③顯微鏡下可見室壁內層非致密化心肌細胞肥大，細胞核異形，心肌結構破壞，炎癥細胞浸潤，室壁外層致密化心肌細胞形態及排列基本正常，心肌厚度變薄^[5]。這些形態學異常可單獨出現，也可同時出現，或伴有其他心臟形態學異常^[6]。值得注意的是在類似于假腱索的肥大的肌小梁中還發現有心臟蒲肯野氏纖維傳導束^[7]，目前還不清楚這些不同的心肌形態學異常是代表不同的疾病還是相同的疾病的不同病理階段，但這些都不是特定的NVM病理形態表現，只有結合心臟的大體形態表現才有一定的診斷參考價值。

現有NVM發病機制多認為由于遺傳或基因突變等因素，在胚胎發育期上述心肌致密化過程停頓、心肌間竇狀隙未閉合和網狀纖維致密化失敗，最終導致正常心肌致密化過程停滯在某一階段，從而出現心室壁內出現較多異常粗大突起的肌小梁和與心室腔交通的深陷交錯的海綿狀小梁間隱窩等病理改變。

由于左心室心肌的致密化過程晚于右心室，故受累部位多發生于左心室，且主要累及心尖部^[8-10]。Hamamichi^[11]等也研究發現：心肌致密化不全主要發生在左心室的心尖、前壁、下壁和側壁，單獨的右心室心肌致密化不全非常少見。隨著病程的進展，NVM雖有心肌供血，但心肌供血與眾多肌小梁的需求不匹配以及肌小梁和心內膜的纖維化現象等因素均可能誘發左室收縮和舒張功能異常。另外心肌結構功能異常、血流紊亂容易導致心律失常和附壁血栓形成，甚至發生猝死。

NVM的病因及發病機制目前尚不明確，一些研究表明NVM可發散或成家族聚集性，并具有遺傳異質性，為X染色體隱性遺傳或常染色體顯性遺傳性疾病。也有研究表明NVM是非單一遺傳因素的心肌病，常與導致心肌病、骨骼肌疾病和染色體異常的線粒體相關性疾病有關，研究顯示NVM與TAZ、DTNA、LDB3基因有關。