[發明專利]一種螺環化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710199670.4
• 申請日: 2017-03-30
• 公開（公告）號: CN106928303B
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 沈潤溥;劉學紅;高曉忠;徐慧婷;陳春峰;李秀東;吳春雷;梁劍鋒
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/5685;A61P35/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

本發明涉及一種螺環化合物及其制備方法和應用，屬于甾族化合物技術領域。以該螺環化合物I及其水合物作為活性成分，并配以前藥、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體形成藥物組合物。將發明應用于抗腫瘤等領域，具有較強的抑制癌細胞的能力，為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導化合物。

技術領域

本發明涉及一種螺環化合物及其制備方法和應用，屬于甾族化合物技術領域。

背景技術

甾體類藥物廣泛用于醫藥工業領域，具有多種藥理活性。雄烯二酮類衍生物屬于芳香酶抑制劑中的甾體類藥物，該類藥物與芳香化酶內源性作用底物雄烯二酮和睪酮結構相似，通過共價鍵形式與其不可逆結合，引起酶永久性的失活，從而抑制雌激素的合成，依西美坦、阿那曲唑等是目前主要的臨床用藥。依西美坦(Ⅵ，Exemestane)化學名為6-亞甲基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，是由意大利公司Pharmacia&Upjoin研究開發的一種不可逆的芳香酶抑制劑，1999年首次在英國上市。其分子式為C₂₀H₂₄O₂，結構式如式Ⅵ所示：

其依靠與甾體芳香酶自然底物—雄烯二酮的相似結構，不可逆的結合其活性部位，使之永久滅活，從而使體內激素水平迅速、持續地降低，以達到治療目的。US4808616報道了6-亞烷基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮衍生物的制備方法及其在藥物化學方面的應用。CN101312743A公開了(S)-6-甲基氧雜烷基依西美坦化合物用于抑制癌細胞或者腫瘤細胞生長的方法。

可以預見，具有雄烯二酮類似結構的化合物很可能具有藥理活性，進一步研發新型有效的治療藥物具有重大的意義。

基于此，做出本申請。

發明內容

針對現有抗腫瘤技術中所存在的上述缺陷，本申請首先提供一種新的螺環化合物，該化合物作為雄烯二酮類的衍生物，具有抗腫瘤活性。

為實現上述目的，本申請采取的技術方案如下：

一種螺環化合物，該螺環化合物為雄烯二酮衍生物及其水合物、前藥以及藥學上可接受的鹽，其結構式為：

為方便下文描述，將其記作Ⅰ。

體外抗腫瘤試驗表明：該螺環化合物具有明顯的抑制腫瘤的效果。試驗所用的細胞株為國際通用的腫瘤細胞株—人肝癌細胞HepG2，人卵巢癌細胞SK-OV-3。

同時，本申請還提供了一種前述螺環化合物的制備方法，將6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮(IV)溶解后，滴加到濃鹽酸中，在低于15℃下反應2小時，然后過濾得到粗品，粗品可通過柱層析等方法提純得到精品螺環化合物(Ⅰ)。

上述反應過程可表示為：

進一步的，作為優選：

所述的溶劑為乙醇，反應中所用的乙醇量為1500-2000毫升/mol 6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮。更優選的，所述的乙醇量為1600-1800毫升/mol 6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮。

所述的濃鹽酸濃度≥20％，優選的，所述的濃鹽酸濃度為36％，工業品。

所述的濃鹽酸用量為500-1000mL/mol 6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮，優選的，所述的濃鹽酸用量為600-700毫升/mol 6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-4-烯-3,17-雄甾二酮。