[發明專利]一種埃洛石納米管藥物載體及埃洛石納米管載體藥物的制備方法

有效

• 申請號: 201710199113.2
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106983868B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 鐘世安;胡雨薇;吳瀚;顧皓;陳建;李秀芳;孫燕華;黃燊;李雨晴;劉慧;許江峰;李建兵;任濤
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K47/02;A61K31/704;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所(普通合伙) 43114
• 代理人: 魏娟

一種埃洛石納米管藥物載體及埃洛石納米管載體藥物的制備方法，所述的載體是多個巰基殼寡糖?葉酸分子鏈通過二硫鍵包裹結合在修飾有巰基的埃洛石納米管表面。通過藥物載體的結構創新，將接有多個葉酸靶向分子的巰基殼寡糖鏈包裹結合在埃洛石納米管表面，抗癌藥物負載在巰基化的埃洛石內腔中，由于是包裹結合不但可盡可能防止藥物泄露的同時，埃洛石納米管外結合的多個葉酸靶向分子也進一步增強了靶向的高效性。本發明可通過腫瘤細胞內還原劑谷胱甘肽斷裂二硫鍵移除殼寡糖鏈從而控制藥物釋放。本發明組裝了一種集合靶向性和刺激響應性于一體的多功能埃洛石納米管載藥體系，具有良好的降低抗癌藥物嚴重毒副作用，靶向性識別腫瘤細胞并控制藥物釋放的效果。

技術領域

本發明屬于靶向控釋藥物納米材料領域，具體涉及一種多功能埃洛石納米管載藥體系和制備方法及控釋性能的研究。

背景技術

近年來癌癥已經成為人類死亡的主要原因之一《全球癌癥報告2014》，而目前臨床上的抗癌藥物普遍存在選擇性低，毒副作用大，半衰期短等缺點。

研究發現腫瘤細胞表面葉酸受體過度表達，遠遠高于正常細胞，而葉酸是細胞代謝、DNA合成及修復的基本組成成分，腫瘤細胞的快速生長需要充足的葉酸維持DNA合成。如何充分的利用葉酸的靶向作用將抗癌藥物最大化運輸到腫瘤部位并刺激響應控制藥物釋放的，是本領域的研發人員所需要解決的一個重要問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種載藥量大的，無毒的，靶向性高的，循環時間長的，成本低的，并有效控制藥物釋放的具有新的創新結構特征的埃洛石納米管藥物載體。

本發明還在于提供一種可實現上述目的的同時，方法可行，操作簡單，成本低廉，可工業化生產的埃洛石納米管載體藥物的制備方法。

本發明的藥物載體的技術方案是：將多個巰基殼寡糖-葉酸分子鏈通過二硫鍵包裹結合在修飾有巰基的埃洛石納米管表面。

在所述的藥物載體的埃洛石納米管內載上藥物活性成分可得到埃洛石納米管載體藥物。

修飾有巰基的埃洛石納米管是由硅烷偶聯劑將巰基基團接枝到埃洛石納米管而成。

埃洛石納米管與硅烷偶聯劑的質量比為1:5～20。

巰基殼寡糖與葉酸的質量比為1:10～20。

巰基化埃洛石納米管與巰基殼寡糖-葉酸的質量比為1:1～5。

本發明人通過藥物載體的結構創新，將接有多個葉酸靶向分子的巰基殼寡糖鏈包裹結合在埃洛石納米管表面，抗癌藥物負載在巰基化的埃洛石內腔中，由于是包裹結合不但可以盡可能防止藥物泄露的同時，埃洛石納米管外結合的多個葉酸靶向分子也進一步增強了靶向的高效性。另外，由于腫瘤細胞外谷胱甘肽的濃度僅有(2～20)×10^-3mmol/L，而腫瘤細胞內谷胱甘肽濃度高達10mmol/L，是腫瘤細胞外的1000倍。本發明可通過腫瘤細胞內還原劑谷胱甘肽斷裂二硫鍵移除殼寡糖鏈從而達到控制藥物釋放的目的。因此，本發明組裝了一種集合靶向性和刺激響應性于一體的多功能埃洛石納米管載藥體系，具有良好的降低抗癌藥物嚴重毒副作用，靶向性識別腫瘤細胞并控制藥物釋放的效果。

本發明的硅烷偶聯劑優選為3-巰丙基三甲氧基硅烷或3-巰丙基三乙氧基硅烷。

所述的殼寡糖分子式為(C₆H₁₁O₄N)_n，其中聚合度n優選為2-10。

本發明的埃洛石納米管載體藥物的制備方法，包括以下步驟：

(1)埃洛石納米管巰基化修飾

埃洛石經過酸浸提純，研磨過篩處理之后，超聲分散于有機溶劑中，加入硅烷偶聯劑在氮氣或氬氣氛圍中加熱回流反應后，離心分離，洗滌，干燥后得到修飾有巰基的埃洛石納米管；