[發明專利]谷氨酰胺酶抑制劑CB-839在制備治療雌激素敏感型子宮內膜癌的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710195423.7
• 申請日: 2017-03-29
• 公開（公告）號: CN106860460B
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 伍科;劉志宏;賀銀燕;李明清;周文潔;王仁杰
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K31/501
• 分類號: A61K31/501;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及谷氨酰胺酶抑制劑CB?839在制備治療雌激素敏感型子宮內膜癌的藥物中的應用。本發明經體外實驗和體內動物試驗證實，CB?839能有效抑制因雌激素刺激而引起的子宮內膜癌谷氨酰胺代謝水平的增強，進而抑制子宮內膜癌細胞中谷氨酰胺代謝，利于限制腫瘤的生長，口服CB?839可顯著逆轉因雌激素水平異常所致的子宮內膜癌谷氨酰胺代謝增加。因此CB?839可用于制備治療雌激素敏感型子宮內膜癌的藥物。

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及谷氨酰胺酶抑制劑CB-839的用途，具體涉及CB-839在制備治療雌激素敏感型子宮內膜癌的藥物中的應用。

背景技術

子宮內膜癌(以下簡稱內膜癌)好發于圍絕經期和絕經后女性，是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，發病率呈逐年升高的趨勢，中國癌癥統計數據顯示，2015年中國新發內膜癌6.34萬例，死亡2.18萬例，居女性生殖系統惡性腫瘤第二位，在北京、上海兩地發病率居首位，嚴重危害女性身體健康。

目前已知雌激素是內膜癌的主要致病因素。雌激素作為一種可溶性介質，作用于內膜癌始動、促炎和進展過程中各個階段，參與受體和非受體依賴性子宮內膜癌的發病。但在臨床診治過程中，靶向雌激素的方案并未取得預期療效，晚期內膜癌5年生存率僅為5％～25％。研究發現，雌激素對蛋白質與核酸等物質代謝有重要影響，在性器官中的作用尤為明顯，提示雌激素可能通過代謝途徑促進內膜癌的進程。然而至今為止內膜癌中雌激素的代謝調節作用機制仍不明確，因此雌激素代謝調控致內膜癌進展的研究正面臨著重大挑戰與機遇，基于這些機制研究的雌激素代謝調控早期預警和干預策略有待建立。

谷氨酰胺是一種重要的代謝物質，對細胞的生長具有重要影響。然而，谷氨酰胺對內膜癌細胞自噬以及進程的影響及其相關機制遠不清楚。

自噬是真核細胞中普遍存在的自我吞噬現象，研究發現，乳腺癌、肝癌、卵巢癌等癌細胞自噬水平低于正常細胞。自噬在腫瘤發展的不同階段，有不同的作用機制。大多數學者認為，自噬活性的增高可以抑制腫瘤的發生發展。目前認為，自噬抑制腫瘤的作用主要有以下兩方面：一方面，自噬發生使細胞進入自噬性死亡。另一方面，多種癌基因和抑癌基因通過參與自噬途徑而發揮抗腫瘤作用，如Beclin1、PTEN、Bcl-2等。因此，自噬調控的異常與腫瘤的發生發展有著直接的聯系。

CB-839是谷氨酰胺酶高效選擇性、具口服活力抑制劑。分子量571.57，分子式C₂₆H₂₄F₃N₇O₃S，CAS號1439399-58-2，結構式如下：

目前關于CB-839對于內膜癌的治療作用還未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種谷氨酰胺酶抑制劑CB-839的用途。

本發明第一方面提供了谷氨酰胺酶抑制劑CB-839在制備治療雌激素敏感型子宮內膜癌的藥物中的應用。

本發明另一方面提供了谷氨酰胺酶抑制劑CB-839在制備制劑中的應用，所述的試劑用于：

a)體外抑制子宮內膜癌細胞中谷氨酰胺的代謝，

b)體外促進子宮內膜癌細胞自噬，

c)體外抑制子宮內膜癌細胞增殖，

d)體外抑制雌激素引起的促子宮內膜癌細胞增殖作用，和/或

e)體外逆轉雌激素引起的抑制子宮內膜癌細胞自噬作用。

作為本發明的一種具體實施方式，所述的子宮內膜癌細胞是Ishikawa或KLE細胞。