[發明專利]順鉑在治療高水平粒系骨髓來源免疫抑制細胞膀胱癌中的應用

在審

• 申請號: 201710191073.7
• 申請日: 2017-03-28
• 公開（公告）號: CN106943430A
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 劉志宏;伍科;賀銀燕;李明清;周文潔;王仁杰
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K33/24
• 分類號: A61K33/24;A61K39/395;A61P35/00;C12Q1/02
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙)31262
• 代理人: 周春洪

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及順鉑的用途，具體涉及順鉑在治療高水平粒系骨髓來源免疫抑制細胞膀胱癌中的應用。經體外實驗和體內動物試驗顯示，順鉑能有效減少膀胱癌組織中髓系粒細胞來源免疫抑制細胞(Granulocyte-myeloid-derived suppressor cell,G-MDSC)，進而增強腫瘤殺傷活性的CD8+效應T細胞的數量與活性，殺傷膀胱癌細胞。順鉑可明顯減弱膀胱癌癌灶中免疫抑制作用，明顯抑制膀胱癌細胞生長，促進膀胱癌細胞凋亡，進一步可用于膀胱癌治療。

背景技術

膀胱癌是嚴重危害人類健康的常見腫瘤之一，其發病率呈逐年增高趨勢。目前，男性中膀胱癌是繼前列腺癌、肺癌和結、直腸癌之后，發病率排第四位的惡性腫瘤。中國癌癥統計數據顯示，2015年中國大陸新發膀胱癌8.05萬例，死亡3.29萬例，居泌尿系統惡性腫瘤首位。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱non-muscle-invasive BC(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌muscle-invasive BC(MIBC)；NMIBC與MIBC的五年生存率為90％與60％。一旦發生遠處轉移，近80％的患者五年內死亡。目前，膀胱癌治療方式主要為手術治療與化學治療，手術方式與化療藥物的革新對延長膀胱癌患者生存時間效果有限，因此尋找膀胱癌治療的新靶點，阻止膀胱癌進程，是膀胱癌防治工作中亟待解決的問題。

膀胱癌的發生發展與其免疫微環境密不可分。膀胱癌細胞的侵襲與生長，造成局部正常組織的大量破壞，大量促炎細胞因子和趨化因子釋放，繼而招募包括NK細胞，巨噬細胞以及T細胞浸潤。通過與腫瘤細胞表面相應分子結合，從而對腫瘤細胞進行識別，繼而發揮抗腫瘤作用。除了直接的細胞毒作用外，還分泌多種效應分子，例如IFN-γ，其對抗腫瘤免疫反應的發生具有關鍵作用。其中，CD8+ T細胞通過T細胞受體(T cell receptor,TCR)有效識別和殺傷腫瘤，同時產生大量IFN-γ等效應分子，發揮抗腫瘤作用。研究提示，特異性地刪除野生型小鼠的CD8+ T細胞，腫瘤會快速生長。但是，大量臨床數據顯示：膀胱癌組織處于免疫抑制環境，浸潤的免疫效應細胞表現為不同程度的免疫功能低下，甚至嚴重缺陷。其中，誘導免疫抑制細胞增殖、分化以及向腫瘤部位募集是膀胱癌細胞免疫逃 逸的重要方式。免疫抑制細胞在癌灶中的大量蓄積，加速了膀胱癌的進程，嚴重危害患者健康。

髓系來源免疫抑制細胞是近年來研究發現的一類具有免疫調節功能的免疫細胞，研究表明，多種腫瘤患者腫瘤組織內出現MDSC的蓄積，這群細胞腫瘤的免疫逃逸機制中發揮重要作用。MDSC主要包括單核細胞來源的MDSC(M-MDSC)與粒細胞來源的MDSC(G-MDSC)。MDSC可以通過產生精氨酸和誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)以及產生大量活性氧(ROS)等途徑來發揮免疫抑制作用，抑制效應T細胞的功能，其中，G-MDSC作用尤為明顯。近年來關于腫瘤免疫和免疫逃逸的研究發現，免疫逃逸可能是影響膀胱癌治療療效的重要原因。由于MDSC在機體免疫調控中的負向作用，靶向MDSC進行腫瘤免疫治療是膀胱癌治療的新策略。

順鉑自上世紀70年代被發現可以抑制腫瘤細胞生長后，就廣泛應用于癌癥治療，在化療藥物中占有重要位置，是目前膀胱癌一線化療方案中的主要藥物。然而，順鉑的副作用較強，主要表現在：1)惡心、嘔吐等胃腸道反應。2)以腎小管為主的腎毒性作用。3)以聽神經損害為主的神經毒性作用。4)白細胞和/或血小板下降等骨髓抑制作用。因此，根據患者的特點選擇合適的藥物是十分必要的。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬通過實驗研究順鉑在高水平粒系骨髓來源免疫抑制細胞膀胱癌治療膀胱癌中的作用，進一步評估順鉑在治療免疫功能異常所致膀胱癌進展中的潛在價值，提供順鉑用于制備高水平粒系骨髓來源免疫抑制細胞膀胱癌治療的用途和方法，為膀胱癌的臨床治療提供新方法和新思路。

發明內容

本發明的第一個目的是針對現有技術中的不足，提供順鉑的新用途。

本發明的第二個目的是針對現有技術中的不足，提供一種用于非治療目的降低膀胱癌內G-MDSC水平的方法。

本發明的第三個目的是針對現有技術中的不足，提供檢測G-MDSC含量的試劑的用途。

本發明的第四個目的是針對現有技術中的不足，提供一種檢測受試者健康狀態、監測膀胱癌進程或評估膀胱癌病因的方法

本發明的第五個目的是針對現有技術中的不足，提供一種治療高水平G-MDSC膀胱癌 的藥物組合。

本發明的第六個目的是針對現有技術中的不足，提供如上所述藥物組合的用途。