[發明專利]心舒寧在治療肥厚型心肌病（HCM）中的應用

在審

• 申請號: 201710190805.0
• 申請日: 2010-05-11
• 公開（公告）號: CN107296810A
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: H·阿什拉芬;M·P·弗蘭尼克斯
• 申請（專利權）人: 心臟麥塔波里卡斯有限公司
• 主分類號: A61K31/4458
• 分類號: A61K31/4458;A61P9/00;A61P9/04
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙)31230
• 代理人: 任艷霞

本申請是申請日為2012.01.13，申請號為201080032444.3，發明名稱為心舒寧在治療肥厚型心肌病(HCM)中的應用的分案申請。

技術領域

本發明涉及治療動物受試者，特別是人的肥厚型心肌病(HCM)。

背景技術

以不可解釋的心肌肥厚為特征的肥厚型心肌病是最普遍可見的遺傳性心臟疾病(發病率約0.2％)。HCM的臨床表現有：從完全缺乏癥狀到呼吸困難、胸痛、心悸和暈厥；HCM的首次顯露甚至可以是心源性猝死。左心室流出通道阻塞可解釋一部分HCM病人的某些癥狀，對病人可進行藥物治療和手術干預，如外科心間隔肌切開術或酒精間隔肌消融術。然而，對多數呼吸困難看來主要是由于舒張功能障礙所致的非阻塞HCM病人的治療所取得的進展甚少。有證據支持已被這些病人廣泛采用的負調節變時性收縮功能的藥物(如β-阻斷劑、異博定、丙吡胺)效果有限，需要更好地了解HCM的發病機制并關注新治療藥物的鑒定。

HCM是一種肌原纖維節混亂的疾病，已在心肌收縮蛋白(如β-肌球蛋白重鏈、心肌球蛋白結合蛋白-C、-原肌球蛋白、心肌鈣蛋白T和I)的編碼基因中鑒定到>400個突變。引起HCM的突變提高肌原纖維節對Ca²⁺的敏感性，增加ATP酶的活化和心肌細胞收縮的能量“緊張性耗費”(energetic"tension cost"of myocyte contraction)。這些生物物理學的考慮導致提出：HCM的病理生理機制至少部分歸因于肌原纖維節耗能過度。支持這種觀點的是已證明心肌能量缺陷與動物和人類的HCM疾病相關。的確，與這種能量缺陷的作用相一致的是，已觀察到HCM中有LV舒張(一種需要能量的過程)異常。

心舒寧(2-(2,2-雙環已基乙基哌啶)是一種熟知的抗心絞痛藥物，其主要作用原理是能使心臟的游離脂肪酸代謝轉變成更有效供能的葡萄糖。

WO-A-2005/087233公開了采用心舒寧治療慢性心力衰竭(CHF)，CHF是初始的缺血刺激影響所致，或CHF也可以是初始的非缺血性刺激影響所致。

發明概述

本發明的第一方面，提供治療肥厚型心肌病(HCM)的方法，包括給予需要治療的動物有效量的心舒寧或其藥學上可接受的鹽來治療所述的HCM。所述動物優選哺乳動物，最優選人。

所治療的HCM可以是阻塞性HCM或非阻塞性HCM。

本發明的另一方面，提供用于治療HCM的心舒寧或其藥學上可接受的鹽。

本發明還有一個方面，提供治療HCM的治療程序，包括聯合使用或聯合給予心舒寧或其藥學上可接受的鹽與一種或多種有利于治療HCM或其癥狀的其它化合物，例如異博定等鈣通道阻滯劑，或β-阻斷劑。

附圖的簡要說明

圖1是確定能量缺陷對HCM的致病作用和評價心舒寧對HCM心肌能量狀況的影響所進行的研究的流程圖。

圖2A-2D表示HCM和對照組的基線數據，更具體地說：

圖2A顯示最大氧耗(V_O2峰)結果；

圖2B顯示心室舒張期充盈結果(nTTPF，按心率時間對最大充盈標準化)，并顯示HCM病人的PCr/ATP比值(心肌能量狀態的一種衡量值)低于對照者；

圖2C是HCM病人³¹P心臟圖像的一個例子，其中，點C指出磷線圈(phosphorus coil)的中心；VOI為受關注的三維像素(容量元素voxel)；2,3-DPG表示2,3-二磷酸甘油酸酯；PED,磷酸二酯；PCr,磷酸肌酸；α、β、γ表示ATP的三個磷核，顯示nTTPF(LV主動舒張速率的一種衡量值)在對照者運動時基本上無變化但HCM病人異常緩慢；和

圖2D顯示心肌能量結果(PCr/γATP比值)，顯示HCM病人的運動能力(V_O2峰)低于對照者。

圖3A和3B分別顯示安慰劑和心舒寧對最大氧耗(V_O2峰)的影響，p＝0.0003；和對心肌能量(PCr/γATP比率)的影響，p＝0.003，p值表示心舒寧與安慰劑反應之間有顯著差異。用心舒寧時V_O2峰(運動能力)提高(圖3A)。心舒寧改善了PCr/ATP比值(心臟能量狀況)，但安慰劑組無變化(圖3B)。