[發(fā)明專(zhuān)利]2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710188547.2
• 申請(qǐng)日: 2017-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108658851B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣翔銳;陳華;張駿馳;沈敬山
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東特琺曼藥業(yè)有限公司;中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/73
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/73;C07D213/75
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;張曉丹

1.下述通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R為取代或未取代的苯基；

所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、鹵代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或鹵代C1～C6烷酰基。

2.一種合成通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的方法，該方法通過(guò)以下反應(yīng)式實(shí)現(xiàn)：

其中，R選自氫、C₁-C₁₀直鏈或支鏈烷基、C₃-C₁₀環(huán)烷基、取代或未取代的苯基；所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、鹵代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或鹵代C1～C6烷酰基；

該方法包括以下步驟：

1)使式IV表示的化合物與酰氯在堿的存在下發(fā)生酰化反應(yīng)或與羧酸在縮合劑的存在下發(fā)生縮合反應(yīng)得到通式III表示的化合物；

2)使式III表示的化合物在催化劑和堿的存在下與甲基硼酸進(jìn)行反應(yīng)，以得到式II表示的化合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，步驟1)中所用的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；

步驟2)中所用的催化劑為偶聯(lián)反應(yīng)所用催化劑，所用的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；

步驟1)中所用的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚；

步驟2)中所用的溶劑為選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、水中的一種或多種混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，步驟1)中所用的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，步驟2)中所用的催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀、四三苯基膦鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，步驟2)中所用的堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。

7.通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的用途，其中，通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶在酸性環(huán)境下進(jìn)行水解或醇解反應(yīng)得到通式IA表示的化合物，通式IA表示的化合物進(jìn)行溴代反應(yīng)得到通式IB表示的化合物；

其中，R為取代或未取代的苯基；

所述取代是指被選自如下的一種或多種取代基所取代：鹵素、C1～C6烷基、鹵代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、鹵代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或鹵代C1～C6烷酰基；

該反應(yīng)包括以下步驟：

3)使式II表示的化合物在酸性體系下發(fā)生水解或醇解反應(yīng)得到通式IA表示的化合物；

4)使式IA表示的化合物在溴化試劑存在下進(jìn)行溴代反應(yīng)，以得到式IB表示的化合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，

步驟3)中所述的酸性體系為酸-水混合物或酸-醇混合物，所述酸為鹽酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸，所述醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；

步驟4)中所述的溴化試劑選自三溴化磷、三溴氧磷、五溴化磷中的一種或幾種。