[發(fā)明專利]UQCRC1激動劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710187127.2
• 申請日: 2017-03-15
• 公開（公告）號: CN106963767B
• 公開（公告）日: 2019-12-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李洪
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/506;A61K31/428;A61K31/501;A61K31/498;A61K31/415;A61K31/4245;A61K31/4439;A61P9/10
• 代理公司: 32280 常州市權(quán)航專利代理有限公司
• 代理人: 黃晶晶

本發(fā)明公開能夠激動泛醇?細(xì)胞色素C還原酶核心蛋白1(UQCRC1)化合物在制備治療缺血缺氧性心臟病藥物中的應(yīng)用。UQCRC1表達(dá)上調(diào)參與了心肌保護(hù)效應(yīng)，能夠與UQCRC1結(jié)合且有激動作用，增強(qiáng)UQCRC1活性的化合物具有治療缺血缺氧性心臟病的藥理效應(yīng)。本發(fā)明的技術(shù)方案是：先確定一個UQCRC1的藥物口袋，通過計算機(jī)輔助，將小分子化合物作用于該藥物口袋，進(jìn)行生物學(xué)活性檢測，得到24個與UQCRC1具有高親和力的化合物，選擇其中四個進(jìn)行藥理學(xué)試驗，證明這四個化合物對保護(hù)缺氧心肌細(xì)胞，減輕因細(xì)胞壞死造成心肌酶的外溢以及對缺氧引起的氧化應(yīng)激有較好的保護(hù)作用。摘要附圖是人UQCRC1蛋白質(zhì)Cartoon形式的三維結(jié)構(gòu)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及泛醇-細(xì)胞色素C還原酶核心蛋白1(Ubiquinol-cytochrome creductase core protein 1，UQCRC1)激動劑在制備治療缺血缺氧性心臟病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

心臟是重要的生命器官，心臟規(guī)律的收縮和舒張運(yùn)動能夠?qū)⒀跬ㄟ^血液循環(huán)傳輸至機(jī)體組織，保障機(jī)體能量代謝進(jìn)行，而心臟運(yùn)動需要消耗大量的ATP，因此心肌的能量供應(yīng)影響到機(jī)體生命活動的進(jìn)行。缺血缺氧導(dǎo)致機(jī)體組織細(xì)胞獲得的氧減少，而氧是機(jī)體ATP生成的必要因素，缺血缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞ATP水平下降，心臟供能不足而導(dǎo)致功能下降，另外缺氧會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物如丙二醛(MDA)等濃度上升，導(dǎo)致細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜通透性增加，堆積的脂酰CoA，脂肪酸可致心肌細(xì)胞死亡，破壞心臟的結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致功能下降，最終導(dǎo)致缺血缺氧性心臟病，如心絞痛、心肌梗塞、心肌梗死、高原心臟病等。因此，保護(hù)缺血缺氧的心肌細(xì)胞是防治缺血缺氧性心臟病的重要治療策略，對維持機(jī)體生命活動具有重要的意義。有研究表明，泛醇-細(xì)胞色素C還原酶核心蛋白1(Ubiquinol-cytochrome c reductasecore protein 1，UQCRC1)表達(dá)上調(diào)參與了心肌保護(hù)效應(yīng)。

缺血預(yù)處理(Ischemia Preconditioning，IPC)是通過觸發(fā)機(jī)體內(nèi)源性抗損傷機(jī)制而增強(qiáng)心肌細(xì)胞對缺血缺氧的耐受能力。IPC的保護(hù)作用呈雙相過程，第一相稱為預(yù)處理的快速相，出現(xiàn)在預(yù)處理的數(shù)分鐘，持續(xù)1-3h。第二相稱為預(yù)處理的延遲相(Second Windowof Protection，SWOP)，出現(xiàn)在初次缺血后的12-72h。研究結(jié)果表明，IPC時心肌保護(hù)效果最強(qiáng)的時間位點(diǎn)是在延遲相。UQCRC1是線粒體呼吸鏈復(fù)合體III上的一個亞單位，具有重要的生理功能。近年來的研究結(jié)果表明，UQCRC1的表達(dá)改變與大鼠心肌的SWOP呈正相關(guān)。線粒體KATP通道是IPC和藥物預(yù)處理如嗎啡、舒芬太尼、七氟醚、異氟醚等延遲預(yù)處理的共同“終末效應(yīng)器”，開放線粒體K_ATP通道是它們產(chǎn)生心肌保護(hù)作用的共同信號通路。二氮嗪(Diazoxide，DZ)是線粒體K_ATP通道的特異性開放劑，通過開放氧糖剝奪(Oxygen glucosedeprivation，OGD)模型缺血/再灌注損傷后心肌細(xì)胞的線粒體K_ATP通道來實現(xiàn)UQCRC1蛋白表達(dá)的上調(diào)，使細(xì)胞保護(hù)性蛋白Bcl-2和Cox-2等表達(dá)增加、Bcl-2/Bax比率增高，繼而抑制caspase-3凋亡信號通路激活，激活A(yù)kt/GSK-3β細(xì)胞保護(hù)信號通路，顯著增加OGD損傷后的心肌細(xì)胞的存活率，從而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。采用線粒體KATP通道特異性阻滯劑5-羥葵酸(5-hydroxydecanote，5-HD)進(jìn)行干擾實驗，會使二氮嗪預(yù)處理時線粒體K_ATP通道關(guān)閉，則完全消除二氮嗪延遲預(yù)處理后UQCRC1的表達(dá)上調(diào)，消除SWOP對心肌細(xì)胞Bcl-2和Cox-2蛋白表達(dá)的影響，其心肌保護(hù)作用也隨之消失。

因此UQCRC1是SWOP中的保護(hù)性蛋白，它可能成為心肌保護(hù)的新靶點(diǎn)。提示能夠與UQCRC1結(jié)合且有激動作用，是能夠增強(qiáng)UQCRC1活性的化合物，具有治療缺血缺氧性心臟病的藥理效應(yīng)，如心絞痛、心肌梗塞、心肌梗死、高原心臟病等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種UQCRC1激動劑，并將其應(yīng)用于制備治療缺血缺氧性心臟病藥物。