[發明專利]高效液相色譜法測定鹽酸齊拉西酮中間體化學純度的方法

在審

• 申請號: 201710186981.7
• 申請日: 2017-03-27
• 公開（公告）號: CN107091886A
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 孫冬雪;陳安平
• 申請（專利權）人: 萬全萬特制藥江蘇有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明公開了一種液相色譜分析方法，具體涉及一種分離鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質的分析方法。

背景技術

齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，對多巴胺D₂、D₃、5-羥色胺5HT_2A、5HT_2C、5HT_1A、5HT_1D、α₁-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對多巴胺D₂、5HT_2A、5HT_1D受體具有拮抗作用，對5HT_1A受體具有激動作用，能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，臨床用于治療精神分裂癥。鹽酸齊拉西酮中間體的化學名為3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽，分子式C₁₁H₁₄ClN₃S。其化學結構式為：

。

在合成鹽酸齊拉西酮的過程中，需要控制一些關鍵中間體的純度，以減少副反應的發生和雜質的生成，從而提高產物收率和純度。合成該化合物涉及的有關物質有2個，分別為有關物質A和有關物質B，結構式分別為：

，

有關物質A有關物質B。

對鹽酸齊拉西酮中間體的化學純度進行控制，在終產品鹽酸齊拉西酮的合成及其質量控制方面具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種分離測定鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質的高效液相色譜分析方法，從而保證鹽酸齊拉西酮中間體的化學純度，減少副反應的發生和雜質的生成，以實現其終產品原料藥的質量控制。

本方法所述的用高效液相色譜法分離檢測鹽酸齊拉西酮中間體的化學純度的方法，是采用以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，以緩沖鹽溶液-有機相為流動相進行梯度洗脫。

上述所說的色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，色譜柱選自Apollo、Alltima或Merk等品牌。

上述所說的有機相選自以下化合物中的一種或幾種：甲醇、乙腈、丙醇、異丙醇、四氫呋喃等，優選乙腈或甲醇溶液。

上述所說的方法中，緩沖鹽溶液選自磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽，優選高氯酸鹽。緩沖鹽溶液的濃度為0.01～0.1mol/L，緩沖鹽溶液的pH為2.0~5.0。

上述所說的方法中，流動相的洗脫梯度為：

。

本發明所述的分離分析方法，可按照以下方法實現：

（1）取鹽酸齊拉西酮中間體樣品適量，用高氯酸鹽-乙腈（1：1）溶解樣品，配制成每1mL含鹽酸齊拉西酮中間體0.1～1 .0mg的樣品溶液；

（2）設置流動相流速為0.5～1.5mL/min，檢測波長為200～300 nm，柱溫：20℃~40℃；

（3）取（1）的樣品溶液10～50 μl注入液相色譜儀，完成鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質的分離與測定。其中：

高效液相色譜儀型號無特別要求，本發明采用島津高效液相色譜儀：LC-20AT泵；SPD-M20A檢測器；SIL-20AC自動進樣器；CTO-10ASVP柱溫箱；DGU-20A₃脫氣機；CBM-20A控制器；

色譜柱：C18 ( Merk，250 mm×4.6 mm，5 μm)；

流動相：A相：0.05 mol/mL高氯酸鈉（pH 4.5），B相：乙腈 ；

洗脫梯度：

；

流速：1.0mL/min；

檢測波長：230 nm；

柱溫：25℃；

進樣體積：10 μL。

本發明采用C18 ( 250 mm×4.6 mm，5 μm)，高氯酸鹽緩沖液-乙腈為流動相進行梯度洗脫，能夠有效分離鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質，準確測定鹽酸齊拉西酮中間體的化學純度；本發明解決了鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質的分離測定問題，確保了鹽酸齊拉西酮中間體的化學純度，從而保證了鹽酸齊拉西酮的質量可控（結果見附圖1～5）。

附圖說明：

圖1為實施例1時的鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質HPLC圖；

圖2為實施例2時的鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質HPLC圖；

圖3為實施例3時的溶劑HPLC圖；

圖4為實施例3時的鹽酸齊拉西酮中間體及其有關物質的HPLC圖；