[發明專利]一種巴多昔芬衍生物的制備方法有效
| 申請號： | 201710182845.0 | 申請日： | 2017-03-24 |
| 公開（公告）號： | CN107033062B | 公開（公告）日： | 2019-10-29 |
| 發明（設計）人： | 吳文超;曹鋒;張池;崔希林 | 申請（專利權）人： | 梯爾希（南京）藥物研發有限公司 |
| 主分類號： | C07D209/12 | 分類號： | C07D209/12 |
| 代理公司： | 南京經緯專利商標代理有限公司 32200 | 代理人： | 楊海軍 |
| 地址： | 211806 江蘇省南京市浦*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 巴多昔芬 衍生物 制備 方法 | ||
1.一種巴多昔芬衍生物的制備方法，其特征是該方法包括如下步驟：
(1)取對甲氧基苯胺Ⅰ溶于苯胺中，加入2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的二甲苯溶液，反應3-23小時，得到化合物Ⅱ；
(2)取化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷，20～80℃反應7小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅲ；
(3)將化合物Ⅲ溶于氯仿中，-30℃加入三溴化硼，-20～30度反應2-36小時，得到化合物Ⅳ；
(4)取化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入二氫吡喃，加入濃硫酸催化，0～40℃反應8～48小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅴ；
(5)取化合物Ⅴ溶解于四氫呋喃中，冰浴下，加入叔丁醇鉀，室溫攪拌，加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮雜環庚烷鹽酸鹽，10～90℃反應18～35小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅵ；
(6)將化合物Ⅵ溶解于甲醇水溶液中，加入0.5～4mol/L硫酸溶液，20～100℃反應1～18h，經柱色譜分離得到化合物Ⅶ，即巴多昔芬衍生物，結構式如下：
步驟(1)所述的反應溫度為140～150℃；化合物Ⅰ與2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的物質的量之比為1:1.4；反應溶劑為二甲苯和苯胺；
步驟(5)所述的化合物Ⅴ和叔丁醇鉀、1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮雜環庚烷鹽酸鹽的物質的量之比為1:2～6:1～5。
2.根據權利要求1所述的巴多昔芬衍生物的制備方法，其特征是該方法包括如下步驟：
(1)取對甲氧基苯胺Ⅰ溶于苯胺中，加入2-溴-4'-甲氧基苯乙酮的二甲苯溶液，反應9小時，得到化合物Ⅱ；
(2)取化合物Ⅱ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷，65℃反應7小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅲ；
(3)將化合物Ⅲ溶于氯仿中，-30℃加入三溴化硼，-10℃反應16小時，得到化合物Ⅳ；
(4)取化合物Ⅳ溶于二氯甲烷中，加入二氫吡喃，加入濃硫酸催化，10℃反應23小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅴ；
(5)取化合物Ⅴ溶解于四氫呋喃中，冰浴下，加入叔丁醇鉀，室溫攪拌半小時，加入1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮雜環庚烷鹽酸鹽，30℃反應18～35小時，經柱色譜分離得到化合物Ⅵ；
(6)將化合物Ⅵ溶解于80％甲醇水溶液中，加入0.5～4mol/L硫酸溶液，40℃反應6h，經柱色譜分離得到化合物Ⅶ，即巴多昔芬衍生物。
3.根據權利要求1或2所述的巴多昔芬衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(6)所述的柱色譜所用的洗脫劑為二氯甲烷和乙酸乙酯，其體積比為10:0.2～5。
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