[發明專利]小檗堿洗脫支架

在審

• 申請號: 201710181676.9
• 申請日: 2017-03-24
• 公開（公告）號: CN107158486A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 陳紹良
• 申請（專利權）人: 陳紹良
• 主分類號: A61L31/16
• 分類號: A61L31/16;A61L31/02;A61L31/10;A61L31/14;A61K31/4375;A61P9/00;A61P9/12;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司32200
• 代理人: 唐循文

技術領域

本發明屬于藥物洗脫支架技術領域，具體涉及小檗堿洗脫支架。

背景技術

藥物洗脫支架(DES)也稱之為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當支架置入血管內病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地釋放至血管壁組織而發揮生物學效應。其中，藥物緩釋支架對于實現藥物在體內的緩慢可控釋放具有重要的意義。可降解的藥物緩釋支架材料由于在體內不會滯留殘留物而不需要二次手術，從而減少了患者的痛苦。在動物實驗與臨床前期試驗的藥物洗脫支架種類繁多，上市的DES只有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架。CYPHER支架攜帶藥物雷帕霉素，劑量為148μg/cm²，雷帕霉素釋放周期為28天。雷帕霉素為天然大環內酯類抗生素，具有較強的抗細胞增殖與免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌有絲分裂的G1期，使細胞有絲分裂停止于靜止期G0期。TAXUS支架則是攜帶藥物紫杉醇，劑量為1.0μg/mm²，緩慢釋放。紫杉醇可作用于血管平滑肌細胞有絲分裂G2-M期，抑制血管平滑肌細胞增殖。小檗堿又稱黃連素。一種常見的異喹啉生物堿，分子式C₂₀H₁₈NO₄。它存在于小檗科等四個科十個屬的許多植物中。1826年M.-E.夏瓦利埃和G.佩爾坦從Xanthoxylonclava樹皮中首次獲得。小檗堿為一種季銨生物堿。從乙醚中可析出黃色針狀晶體；熔點85-86℃；溶于水，難溶于苯、乙醚和氯仿。其鹽類在水中的溶解度都比較小，例如鹽酸鹽為1:500，硫酸鹽為1:30。小檗堿對溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌等均有抗菌作用，并有增強白血球吞噬作用，對結核桿菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，對大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗堿在動物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降壓及解熱作用。小檗堿的鹽酸鹽(俗稱鹽酸黃連素)已廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等，對肺結核、猩紅熱、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定療效。小檗堿尚具有降低血脂及調節血糖的作用。

發明內容

解決的技術問題：本發明提供一種小檗堿洗脫支架，該支架應用于臨床可有效改善右心室功能，同時可以顯著降低肺動脈平均壓，防治支架內再狹窄及支架內血栓的作用，同時可以防治心肌梗死，還可以防治缺血性心肌病及其導致的心力衰竭。

技術方案：小檗堿洗脫支架，包括醫用金屬骨架，骨架上包覆有控釋膜，所述金屬骨架或控釋膜上載有小檗堿。

優選的，金屬骨架為鈷鉻合金，骨架厚度80～100μm。金屬骨架上的載藥劑量70-180μg/mm²。

上述控釋膜為可降解膜，可降解膜為聚乙丙交酯(PGLA)或聚乳酸(PLA)；可降解膜植入體內3天釋放總藥劑量25wt.％、7天后釋放總藥劑量的50wt.％、28天后釋放總藥劑量的85wt.％；該可降解膜60天內完全降解。

有益結果：本發明提供的洗脫支架上含有可緩釋的小檗堿，利用小檗堿抗去甲腎上腺素刺激肺動脈平滑肌細胞的作用突出，能夠有效改善右心室功能，同時可以顯著降低肺動脈平均壓；還具備防治支架內再狹窄及支架內血栓的作用；小檗堿具有防治心肌梗死的獨特作用，還能夠有效防治缺血性心肌病及其導致的心力衰竭。

附圖說明

圖1為小檗堿抗去甲腎上腺素示意圖；肺動脈平滑肌細胞經過去甲腎上腺素(NE)刺激2小時后，隨機分為小檗堿組(Ctl組，小檗堿作用4小時)及對照組。對照組分別于分組后不同時間點(30分鐘-4小時)收集細胞，測定肝臟激酶B1(LKB1)和G蛋白偶聯受體激酶2(Grk2)的蛋白磷酸化活性。GAPDH是內參蛋白；

圖2為小檗堿抑制肺動脈重構對比實驗鏡像圖；肺動脈高壓動物隨機分為正常對照組、小檗堿組和未治療的空白組。組織化學染色(HE)及血管內皮vWF染色、平滑肌細胞染色(SMA)。14周時結果顯示小檗堿組肺血管病理重構顯著減輕；

圖3為小檗堿顯著升高右心室收縮位移幅度(TAPSE)柱狀圖；小檗堿治療組右心室功能顯著改善；

圖4為小檗堿降低肺動脈平均壓對比實驗數據柱狀圖；小檗堿治療組肺動脈平均壓顯著降低，圖中每三個數據柱為一組，自左往右依次為正常組、空白組和小檗堿組；