[發明專利]蛋巢菌素類化合物、制備方法及其抗神經炎癥的應用

有效

• 申請號: 201710179693.9
• 申請日: 2017-03-23
• 公開（公告）號: CN107118220B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 高錦明;魏景;寇融巍;郭萬慧
• 申請（專利權）人: 西北農林科技大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C07D493/18;C07C49/737;C12P17/18;C12P15/00;A61P29/00;A61P25/00;C12R1/645
• 代理公司: 西安恒泰知識產權代理事務所 61216
• 代理人: 孫雅靜

本發明公開了蛋巢菌素類化合物、制備方法及其抗神經炎癥的應用，具體涉及10個蛋巢菌素化合物、制備方法及其用于制備抑制環氧合酶?2(COX?2)活性和一氧化氮合酶(iNOS)活性的應用，公開了上述化合物的化學結構式以及相應的核磁數據。上述化合物是從一株非洲黑蛋巢菌的發酵液中分離得到，該菌購買于中國普通微生物菌種保藏管理中心，編號為：CGMCC 5.1163。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及蛋巢菌素類化合物、制備方法及其抗神經炎癥的應用，特別是10個蛋巢菌素化合物、制備方法及其用于制備抑制環氧合酶-2活性和一氧化氮合酶活性藥物的應用。

背景技術

隨著人口老齡化進程的日益加速，阿爾茨海默病(Alzheimer disease AD)已成為常見的神經變性疾病，《全球阿爾茨海默病AD報告》顯示，2015年全球約4680萬人患癡呆癥，并以每20年翻一番的速度在增長，預計到2050年，全球癡呆患者將達到1.315億。目前的藥物只能改善AD患者癥狀，既不能阻止AD發病進程也不能恢復患者已經失去的認知功能，因此療效有限。迄今為止，仍沒有革命性的藥物出現。

AD的病因及發病機制復雜，近年研究發現，以小膠質細胞如(BV2microglial)過度激活及產生大量自由基和炎性因子為特征的神經免疫炎癥與AD密切相關。小膠質細胞是腦內的免疫效應細胞，小膠質細胞大約占中樞神經系統腦實質膠質細胞數量的10％，被Aβ激活的小膠質細胞不僅有形態學上的改變，激活的小膠質細胞也活化了誘導性一氧化氮合酶(iNOS)，使細胞釋放一氧化氮(nitric oxide,NO)。NO可以直接抑制參與線粒體電子傳遞及與檸檬酸循環有關的酶。NO可能是毒性更大、生物半衰期更長的過氧化亞硝基陰離子的前體物，后者分解成具有強毒性作用的-OH及二氧化氮自由基。中樞神經系統NO表達水平的增高和神經炎癥性疾病、神經變性性疾病密切相關，在AD中發現了NO表達水平的增高。由于神經炎癥和神經變性刺激，激活的小膠質細胞和星型膠質細胞大量表達iNOS，產生大量的NO，介導廣泛的毒性作用，這種特點使NO/iNOS成為介導包括神經變性疾病在內的許多疾病病理過程的一個重要因素[1,2]。

環氧化酶-2(COX-2)是前列腺素E2合成的關鍵酶，在大腦皮層的錐體細胞和海馬發現了COX-2免疫活性增加，提示COX-2可能參與阿爾茨海默病發病。而COX-2則主要在炎癥部位表達，并可引起神經細胞的凋亡[3]。在AD患者腦內COX-2表達增加與Aβ水平具有高度一致性，而且COX-2與含NFTs的神經元共存，說明COX-2在神經元內的表達增加，可能導致神經元死亡。因此，為了開發新型抗神經炎癥藥物用于治療老年癡呆癥，迫切需要尋找COX-2和iNOS酶抑制劑。

[1]沈勤,施建華,顧建蘭,等.炎癥膠質細胞中誘導型一氧化氮合酶基因轉錄的機制[J].中國臨床康復,2006,10(30):101-104.

[2]Saha RN,Pahan K.Regulation of inducible nitric oxide synthase genein glial cells.Antioxid Redox Signal,2006,8(5-6):929.

[3]Szekely CA,Town T,Zandi PP.NSAIDs for the chemoprevention ofAlzheimer’s disease.Subcell Biochem.2007,42:229-248.

發明內容

本發明從一株非洲黑蛋巢菌的發酵液中分離得到10種化合物，統稱為蛋巢菌素類化合物，該10種化合物分別對環氧合酶-2和一氧化氮合酶有較強的抑制活性，表明具有顯著的抗神經炎癥活性。

本發明的化合物結構式為：