[發明專利]具有抗腫瘤活性的含氟棉酚衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710176873.1
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN107445859B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 陳活記;劉強;曾麗瑩;朱紅霞;翁立冬;安佰超;鄉世健;洪軍輝;曹思瑋;阮世發
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C07C249/02
• 分類號: C07C249/02;C07C251/24;A61P35/00
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司 44100
• 代理人: 周端儀

本發明公開了一種具有抗腫瘤活性的含氟棉酚衍生物及其制備方法和應用，采用棉酚與2?氟苯胺、3?氟苯胺、4?氟苯胺、2?三氟甲基苯胺、3?三氟甲基苯胺或4?三氟甲基苯胺進行反應制得。本發明的含氟棉酚衍生物制備簡單，經研究發現，與棉酚化合物相比，含氟棉酚衍生物對于人正常血管內皮VEC細胞具有更低毒性，而對海拉癌HeLa細胞、人非小細胞肺癌A?549細胞和胃癌BGC?823細胞具有更顯著的體外抑制作用，因此可應用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及具有抗腫瘤活性的棉酚衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

棉酚是從棉葵科植物陸地棉的根、莖和種子中提取的一種天然黃色多酚羥基雙萘醛類化合物,經提純精制后的棉酚應是嫩黃色晶體，它是含有六個羥基的多環醛，其分子式為C₃₀H₃₀0₈，相對分子質量為518.562，化學名2,2’-雙-8-甲酸基1,6,7-三羥基-5-異丙基-3-甲基萘。近年來棉酚的抗癌作用受到越來越多的關注，其對腫瘤細胞的顯著殺傷作用在頭頸癌細胞系、前列腺癌細胞系、人胰腺癌細胞系、人慢性髓性白血病細胞系、多發性骨髓瘤、膀胱癌等腫瘤細胞培養及腫瘤模型中均展示出了促進腫瘤細胞凋亡的活性。此外，棉酚的許多衍生物和類似物都具有抑制疾病的活性，如作為抗瘧、抗癌、抗HIV(人類免疫缺陷病毒)和抗寄生蟲藥物。但目前棉酚及其衍生物在臨床上應用很少，主要是其不穩定性和毒性作用。經過研究發現，左旋棉酚分子結構兩端的醛基，被認為與毒性相關，雖然作用較弱，但很大程度上限制了人體對左旋棉酚的最大耐受量，另外這種混合物進入人體內后容易與其他蛋白結合，削弱了藥物的治療效果，增加毒性作用。

氟是一個很特殊的元素，許多有機氟化合物也有著特別的性質，其中包括增強結合相互作用、代謝穩定性，改變物理性質和選擇性反應等性質。因此，在候選藥物分子中引入一個或多個氟原子已成為司空見慣。二十世紀六、七十年以來，由于選擇性新試劑和含氟有機化合物合成新方法的發展，一大批用于消炎、鎮痛抗菌、抗癌等含氟藥物相繼問世。其中具有代表性的上市含氟藥物有Efavirenz-抗HIV、Celebrex-鎮靜藥和Ofloxactn-抗感染藥。因此，有機氟化學成為了一個非常迷人的研究領域，給藥物化學的發展帶提供了新的刺激和驚喜。自然界中天然的含氟化合物非常少見，因而向天然藥物活性單體選擇性的引入氟原子或含氟基團以合成含氟藥物一直是科學家非常感興趣的研究領域。

發明內容

本發明的目的是提供具有抗腫瘤活性的含氟棉酚衍生物。

本發明的另一個目的是提供上述含氟棉酚衍生物的制備方法。

本發明還有一個目的是將上述含氟棉酚衍生物應用于制備抗腫瘤的藥物中。

本發明的技術方案具體是：一種抗腫瘤活性的含氟棉酚衍生物，其結構式為：

其中，Ar選自以下基團的一種：

上述含氟棉酚衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：(1)取棉酚在甲醇中溶解；(2)加入2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、2-三氟甲基苯胺、3-三氟甲基苯胺或4-三氟甲基苯胺中的一種，加熱恒溫攪拌，回流，析出黃色固體，過濾；(3)用石油醚-乙酸乙酯溶液洗滌，用石油醚-乙酸乙酯重結晶。

所述的步驟(2)中，攪拌為磁力攪拌。

所述的步驟(2)中，攪拌時溫度為60-70℃，加熱攪拌回流3-5小時。

所述的步驟(3)中，洗滌用的石油醚-乙酸乙酯的體積比為14-18:1。

所述的步驟(3)中，重結晶的方法為：50-70℃水浴下用乙酸乙酯溶解含氟棉酚衍生物，然后滴入石油醚使溶液飽和，放至室溫，靜置至黃色晶體析出來。