[發明專利]一種咪唑烷酮類衍生物及其合成方法

在審

• 申請號: 201710176452.9
• 申請日: 2017-03-23
• 公開（公告）號: CN107056788A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 劉玉霞;呂名秀;楊柳;買文鵬;曹毅
• 申請（專利權）人: 河南工程學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 鄭州豫開專利代理事務所(普通合伙)41131
• 代理人: 王金

技術領域

本發明屬于有機化學領域，涉及一種咪唑烷酮衍生物及其合成方法。

背景技術

天然氨基酸自然資源豐富，很多氨基酸衍生物具有良好的生物活性，這使得基于氨基酸衍生物的合成越來越成為人們研究的焦點。咪唑烷酮類衍生物在治療糖尿病(參見WO2009132986A1)和肝炎(參見US20090099186A1)等方面具有較好的生物活性，可以直接作為藥物中間體使用。然而，咪唑烷酮類化合物（即咪唑烷酮類衍生物），尤其是一些特殊的咪唑烷酮類衍生物的合成工藝大多具有反應步驟多、后處理復雜、產率低等缺點，很難直接用于工業化生產。因此，研發新的咪唑烷酮類化合物，探索其合成方法，滿足工業化生產需求已成為迫切需求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的咪唑烷酮類衍生物，并提供一種反應步驟較少，收率較高的合成方法。

為實現上述目的，本發明提供了一種咪唑烷酮類衍生物，該衍生物的名稱為（5S）-3-環己基-2,4-二羰基-1,3-二氮雜雙環[3,3,0]辛烷，其結構式為：

上述（5S）-3-環己基-2,4-二羰基-1,3-二氮雜雙環[3,3,0]辛烷的合成方法按以下步驟進行：

第一步驟是將L-脯氨酸加入到叔丁醇和NaOH水溶液的混合液中，室溫下邊攪拌邊分批加入二碳酸二叔丁酯，反應結束后，經萃取，酸化，干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸；所述二碳酸二叔丁酯的分子式為：((CH₃)₃COCO)₂O，縮寫為（Boc)₂O。

第二步驟是將N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸加入到二氯甲烷中，然后加入二環己基碳二亞胺，室溫下攪拌反應，過濾，濃縮得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二環己基脲；

第三步驟是N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰基二環己基脲用丙酮溶解，加入濃鹽酸，室溫反應，然后中和至弱堿性（此處弱堿性是指PH值高于7并小于等于8.5），經萃取，干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，即得（5S）-3-環己基-2,4-二羰基-1,3-二氮雜雙環[3,3,0]辛烷。

上述三步驟反應的反應式為：

本發明的合成方法路線簡單，步驟僅有三步，反應條件溫和，操作簡便，收率高，達75%以上，適合工業化生產。（5S）-3-環己基-2,4-二羰基-1,3-二氮雜雙環[3,3,0]辛烷是咪唑烷酮衍生物（即咪唑烷酮類化合物）的一種，而咪唑烷酮類化合物在治療糖尿病和肝炎等方面具有較好的生物活性（參見WO2009132986A1和US20090099186A1），可以直接作為藥物中間體使用。

本發明反應步驟較少，收率較高，避免了以往合成咪唑烷酮類化合物時反應步驟多、后處理復雜、產率低等缺陷，制備出一種新的咪唑烷酮衍生物，能夠滿足工業化生產咪唑烷酮類化合物的需求。

附圖說明

圖1是（5S）-3-環己基-2,4-二羰基-1,3-二氮雜雙環[3,3,0]辛烷的X-射線單晶衍射圖。

具體實施方式

參考圖1，本發明提供了一種咪唑烷酮類衍生物，該衍生物的名稱為（5S）-3-環己基-2,4-二羰基-1,3-二氮雜雙環[3,3,0]辛烷，其結構式為：

其合成方法按以下步驟進行：

第一步驟是合成N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸，具體是將L-脯氨酸（5.75g，50mmol）加入到叔丁醇（70 mL）和NaOH（3.2 g，80 mmol）水溶液（70 mL）的混合液中，室溫下邊攪拌邊分批加入二碳酸二叔丁酯（12.0 g，55 mmol），繼續攪拌12 小時，反應結束后，經萃取，酸化，干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸；

其中，二碳酸二叔丁酯的分子式為：((CH₃)₃COCO)₂O，縮寫為（Boc)₂O；萃取是用乙酸乙酯萃取以除去過量的（Boc)₂O，然后在酸化之后用乙酸乙酯萃取；酸化是指用稀鹽酸酸化水相使pH約為3；所述干燥是指在用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥；本步驟所得N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸為白色固體，產率94%。熔點為 119.5~121.0 ℃。