[發(fā)明專利]一種喜樹堿類前藥及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710172593.3
• 申請(qǐng)日: 2017-03-21
• 公開（公告）號(hào): CN106946899B
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳小元;張福武
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 莎穆(上海)生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/22
• 分類號(hào): C07D491/22;A61P35/00;B82Y30/00
• 代理公司: 北京兆君聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11333
• 代理人: 劉俊玲

1.一種喜樹堿類前藥，其特征在于：它是喜樹堿或其衍生物和伊文思藍(lán)形成的前藥，其結(jié)構(gòu)式如式(I)

其中，

R¹為喜樹堿或其衍生物基團(tuán)；

所述的喜樹堿或其衍生物基團(tuán)是式(II)～式(III)所示的任意一種基團(tuán)：

R²為-CH₂-，或者-O-中的一種；

R³為-CH₂-，或者中的一種；

X為S或者-CH₂-中的一種；

n1，n2為重復(fù)單元數(shù)，均為0-10的整數(shù)。

2.權(quán)利要求1所述的喜樹堿類前藥，其特征在于，所述的式(I)中的n1和n2均為0-5的整數(shù)。

3.權(quán)利要求1所述的喜樹堿類前藥，其特征在于，所述的式(I)中的n1和n2均為0-2的整數(shù)。

4.權(quán)利要求1、2或3所述的任意一種喜樹堿類前藥，其特征在于，所述的式(I)中R¹為喜樹堿基團(tuán)，R²為-O-或-CH₂-，R³為或-CH₂-，X為S或者-CH₂-，n1為1-2的整數(shù)，n2為0-2的整數(shù)。

5.權(quán)利要求1所述的喜樹堿類前藥，結(jié)構(gòu)如下式(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的任意一種：

6.制備權(quán)利要求5所述的式(IV)或(V)的喜樹堿類前藥的方法，具體包括以下步驟：

Ia)在有機(jī)溶劑中，在酰化催化劑存在下使用三光氣活化喜樹堿內(nèi)酯環(huán)上的羥基，再加入過(guò)量的2,2'-二硫代二乙醇或1,6-己二醇反應(yīng)，得到中間體醇；

Ib)在催化劑存在下使用琥珀酸酐將步驟Ia)得到的中間體醇轉(zhuǎn)化為羧酸封端的中間體酸；

Ic)將步驟Ib)得到的中間體酸和伊文思藍(lán)EB-NH₂在有機(jī)溶劑中混合，并加入縮合劑攪拌反應(yīng)，得到所述的喜樹堿類前藥。

7.權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：步驟Ia)所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或二甲基甲酰胺中的任意一種；步驟Ia)所述的酰化催化劑選自4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺中的任意一種；步驟Ib)所述的催化劑選自4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的任意一種；步驟Ic)所述的有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的任意一種；步驟Ic)所述的縮合劑選自1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyBOP)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HBTU)或2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的任意一種或兩種的混合物。

8.權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：步驟Ia)所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷；步驟Ia)所述的酰化催化劑為4-(二甲基氨基)吡啶；步驟Ib)所述的催化劑為4-(二甲基氨基)吡啶；步驟Ic)所述的有機(jī)溶劑為二甲基甲酰胺；步驟Ic)所述的縮合劑為1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽。

9.制備權(quán)利要求5所述的式(VI)或(VII)的喜樹堿類前藥的方法，具體包括以下步驟：

IIa)在有機(jī)溶劑中，在酰化催化劑存在下，體系中加入縮合劑使喜樹堿內(nèi)酯環(huán)上的羥基與過(guò)量的3,3'-二氫氧啉酸或辛二酸一端的羧基發(fā)生縮合反應(yīng)，得到羧基封端的中間體酸；

IIb)將步驟IIa)得到的中間體酸和伊文思藍(lán)EB-NH₂在有機(jī)溶劑中混合，并加入縮合劑攪拌反應(yīng)，得到所述的喜樹堿類前藥。