[發(fā)明專利]一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法

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• 申請日: 2017-03-22
• 公開（公告）號: CN106905174A
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐成苗;求滿金;俞聚;葉樹祥
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江昂利康制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/32;C07C303/24;C07C305/06
• 代理公司: 上海恒銳佳知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31286
• 代理人: 張會娟

1.一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：在裝有精餾分水裝置的反應(yīng)器中加入雙氫苯甘氨酸和甲醇，加入過量的濃硫酸，雙氫苯甘氨酸與濃硫酸的用量mol比為：1:1～1:2，然后加熱回流進行酯化反應(yīng)，再加入共沸帶水劑二氯甲烷，通過精餾塔塔頂不間斷地分出二氯甲烷與水共沸物帶出的酯化反應(yīng)所生成的水，回流帶水一段時間后，雙氫苯甘氨酸酯化反應(yīng)基本完全。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：雙氫苯甘氨酸與濃硫酸的用量mol比為1:1.2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：所述酯化反應(yīng)溫度為70～75℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：所述二氯甲烷加入量為雙氫苯甘氨酸/二氯甲烷=1:0.5～2.5g/ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：所述甲醇加入量為苯甘氨酸/甲醇=1:2～4g/ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：在反應(yīng)瓶中加入左旋雙氫苯甘氨酸100g和甲醇250ml，攪拌下，滴加硫酸80g，升溫至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入二氯甲烷100ml，升溫回流，至頂溫穩(wěn)定在38.1～38.2℃時，開始分餾帶水，分餾出的二氯甲烷/水共沸混合物經(jīng)冷凝，在分水器中分層，水在上層，可從上端分出，下層為二氯甲烷，回流入分餾柱；回流帶水約6h后，基本不出水時，取樣檢測雙氫苯甘氨酸的殘留，計算轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率97.7%，停止反應(yīng)；共分出水相38g，經(jīng)氣相色譜檢測，含水65.6%，甲醇31.2%，二氯甲烷3.2%。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：在反應(yīng)瓶中加入左旋雙氫苯甘氨酸100g和回收甲醇300ml，攪拌下，滴加硫酸80g，升溫至70～75℃，全回流1h，稍冷，加入回收二氯甲烷120ml，升溫回流，至頂溫穩(wěn)定在38.1～38.2℃時，開始分餾帶水，分餾出的二氯甲烷/水共沸混合物經(jīng)冷凝，在分水器中分層，水在上層，可從上端分出，下層為二氯甲烷，回流入分餾柱；回流帶水約7h后，基本不出水時，取樣檢測雙氫苯甘氨酸的殘留，計算轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率99.1%，停止反應(yīng)；共分出水38.8g，經(jīng)氣相色譜檢測，含水64.3%，甲醇32.5%，二氯甲烷3.2%。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：酯化反應(yīng)完成后，蒸餾回收二氯甲烷和甲醇，減壓蒸出殘留的甲醇，加入適量的水，用堿中和掉過量的硫酸，調(diào)節(jié)pH1～3，所用堿是指：氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺的一種或其水溶液。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：在雙氫苯甘氨酸酯化及后處理過程中，為了避免雙氫苯甘氨酸及其酯化物被空氣中的氧氣氧化，在操作過程中需要在氮氣保護下進行。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯硫酸氫甲酯鹽的制備方法，其特征在于：酯化反應(yīng)完畢，蒸餾出的二氯甲烷和甲醇無需再精餾，可以直接套用于下一批的酯化反應(yīng)。