[發明專利]芬布芬葡甲胺鹽及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201710169526.6
• 申請日: 2017-03-21
• 公開（公告）號: CN107056628A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 盧忠林;陳穎;何蘭;劉睿;楊化新
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C215/10;C07C51/41;C07C59/84;A61K47/18
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙)11369
• 代理人: 史霞

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種提高芬布芬原料藥溶解性的芬布芬葡甲胺鹽及其制備方法與應用。

背景技術

藥物的固體形態大致包括鹽、多晶型、水合物、溶劑化物、無定形以及共晶等幾類，而晶型藥物因為具有穩定性與操作性等方面的優勢而常常被選用。在改善藥物理化性質等方面的應用，尤其是改善難溶性藥物溶解溶出性質方面，成鹽是一種方便可靠的途徑，是近年來藥物研究的熱點之一。

芬布芬是一種較新型的長效非甾體抗炎鎮痛藥物。經動物實驗結果表明，其消炎、鎮痛作用強于阿司匹林；毒性低于吲哚美辛，胃腸道副作用小于阿司匹林及其他非甾體抗炎藥。但芬布芬是一種難溶性藥物，其水溶性較差，導致其口服吸收不大理想。通過成鹽手段以提高芬布芬的溶解度，可在臨床應用中為芬布芬提供更廣闊的應用前景。

發明內容

作為各種廣泛且細致的研究和實驗的結果，本發明的發明人已經發現，通過芬布芬與葡甲胺形成芬布芬葡甲胺鹽后，顯著提高原料藥物芬布芬的溶解度。基于這種發現，完成了本發明。

本發明的一個目的是解決至少上述問題或缺陷，并提供至少后面將說明的優點。

本發明還有一個目的是提供一種制備芬布芬葡甲胺鹽的方法，制備方法工藝簡單，成本低廉，可進一步開發適用于大規模生產。

為了實現根據本發明的這些目的和其它優點，提供了一種芬布芬葡甲胺鹽，所述芬布芬葡甲胺鹽是以芬布芬與和葡甲胺為原料，由芬布芬中的羧基氫經質子轉移至葡甲胺的氮原子上形成離子鍵結合而成。

優選的是，其中，所述芬布芬葡甲胺鹽屬于單斜晶系，空間群為P2₁，其晶胞參數為：軸長夾角α＝γ＝90°，β＝95.0949(18)°，Z＝2，所述芬布芬葡甲胺鹽的粉末X射線衍射特征峰分別出現在7.175°，13.362°，15.612°，19.925°， 21.725°，22.962°，24.387°和25.512°。

優選的是，其中，所述芬布芬葡甲胺鹽中芬布芬與葡甲胺組成的摩爾比為1:1。

本發明的目的還可以進一步由芬布芬葡甲胺鹽的制備方法來實現，所述方法為溶劑輔助研磨法或混懸法。

優選的是，其中，所述溶劑輔助研磨法具體包括如下步驟：將原料藥芬布芬與葡甲胺按摩爾比3:1～1:4投料，滴加溶劑，10℃～50℃溫度下混合研磨 10～300min，得到芬布芬葡甲胺鹽。

優選的是，其中，所述溶劑為乙腈，丙酮，二氯甲烷，水，甲醇，乙醇，二甲亞砜和正丁醇中的一種。

優選的是，其中，所述混懸法具體包括如下步驟：按摩爾比3:1～1:4將原料藥芬布芬與葡甲胺混合，加入溶劑，0℃～80℃溫度下攪拌5～120h后，將所得混懸液過濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬葡甲胺鹽，芬布芬和葡甲胺與溶劑用量比為約(2.0～300.0)mg/mL。

優選的是，其中，所述溶劑為甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，二氯甲烷，甲醇-水，丙酮-水，乙醇-水，乙腈-水，甲醇-二氯甲烷，和甲醇-乙酸乙酯中的一種。

本發明的目的還可以進一步由芬布芬葡甲胺鹽在提高原料藥溶解性能方面的應用來實現，其中，在水或不同pH緩沖鹽介質中，所述芬布芬葡甲胺鹽的溶解度高于芬布芬原料藥。

本發明至少包括以下有益效果：

1、通過選用原料藥芬布芬作為活性藥物組分API，葡甲胺作為成鹽組分，采用溶劑輔助研磨法或混懸法制備得到，結果表明，所述芬布芬葡甲胺鹽的結晶形態完全不同于現有技術的芬布芬或葡甲胺的結晶形態，且得到的鹽型能顯著提高芬布芬原來的溶解度；

2、制備芬布芬葡甲胺鹽的工藝簡單，成本低廉，可進一步開發適用于大規模生產。

本發明的其它優點、目標和特征將部分通過下面的說明體現，部分還將通過對本發明的研究和實踐而為本領域的技術人員所理解。

附圖說明

圖1為本發明的芬布芬葡甲胺鹽的結構單元示意圖；

圖2為本發明的芬布芬葡甲胺鹽的DSC圖；

圖3為本發明的芬布芬葡甲胺鹽的紅外光譜圖，其中：芬布芬葡甲胺鹽的紅外光譜在3467.2，3297.5，3209.7，2925.2，1677.2，1632.8，1464.0，1330.9，1191.1，1028.1，758.0及635.6cm-1處有吸收峰；

圖4為本發明的芬布芬葡甲胺鹽的PXRD圖；

圖5為芬布芬與芬布芬葡甲胺鹽在水中溶解度對比圖。

具體實施方式