[發明專利]取代β?環糊精穩定的泊沙康唑靜脈輸注液制劑

在審

• 申請號: 201710169203.7
• 申請日: 2011-06-24
• 公開（公告）號: CN107049935A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: S.K.黑姆貝歇爾;D.蒙泰思;J.D.佩金
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/496;A61K47/40;A61P31/10;A61P33/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 溫宏艷,萬雪松

本申請是申請號為201180031488.9、國際申請號為PCT/US2011/041715、國際申請日為2011年06月24日、進入中國國家階段日期為2012年12月25日的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及泊沙康唑和絡合劑的水性藥物組合物。該藥物組合物實現泊沙康唑的充分增溶，從而導致產品的保質期改進以及注射至靜脈或靜脈滴注管期間沉淀的可能性降低。

本發明還涉及使用所述藥物組合物治療和/或預防真菌感染的方法。

背景技術

美國專利Nos. 5,703,079和5,661,151（參見第69列，實施例24）公開了泊沙康唑，一種廣譜抗真菌劑，其結構如下所示：

。

美國專利Nos. 6,958,337公開了泊沙康唑的結晶形態。美國專利申請20060160823記載了一種由可注射混懸劑構成的制劑。美國專利Nos. 5,972,381和5,834,472公開了泊沙康唑的固體制劑（膠囊/片劑）。

默克公司（前身為Schering Corporation，Kenilworth, N.J.）在美國上市了商品名為NOXAFlL?的口服混懸劑（40 mg/ml）形式的泊沙康唑。NOXAFIL?（泊沙康唑）被用于預防13歲及13歲以上的患者中的侵襲性曲霉菌和念珠菌感染，這些患者由于嚴重免疫功能低下而患這些感染的風險高，如患有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干細胞移植（HSCT）接受者或患有化療引起的長期中性粒細胞減少癥的血液惡性腫瘤患者。NOXAFIL?（泊沙康唑）也用于治療口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑難于治愈的口咽念珠菌病。

泊沙康唑是一種弱堿性、差水溶性藥物，具有差生物利用度和可變吸收。在中性和堿性水溶液中泊沙康唑具有小于1 μg/mL的溶解度。雖然在酸性條件下溶解度增加（例如，在pH = 3時為3 μg/mL和在pH = 1時為0.8 mg/mL），但是為滿足計劃的每日靜脈劑量（大于100 mg）需要溶解度更顯著的增加。

因此，為患者提供一種靜脈輸注液制劑來提高泊沙康唑的生物利用度將是有利的。可注射制劑還實現了對不能給予口服劑型的患者（如吞咽困難或昏迷的患者）的給藥。當然，任何這種靜脈制劑必須在產品的保質期內顯示化學和物理穩定性。

發明內容

發明概述

在一些實施方案中，本發明涉及用于靜脈內給藥的藥物組合物，其包含：

泊沙康唑或其藥學上可接受的鹽；及，

改性β-環糊精，

在水溶液中，其中所述組合物的pH為約2.0至約3.5。

在進一步的實施方案中，所述改性β-環糊精包括磺丁基醚-β-環糊精。

在進一步的實施方案中，所述組合物進一步包含一種螯合劑。

在進一步的實施方案中，所述藥物組合物包含泊沙康唑游離堿，所述改性β-環糊精包括磺丁基醚-β-環糊精，所述螯合劑包括EDTA，并且其中所述pH為約2.3至約3.0。

在進一步的實施方案中，泊沙康唑游離堿的濃度為約14至約22 mg/ml，磺丁基醚-β-環糊精的濃度為約350至約450 mg/mL，并且EDTA的濃度為約0.1至約0.3 mg/mL。

在進一步的實施方案中，泊沙康唑游離堿的濃度為約18 mg/mL，磺丁基醚-β-環糊精的濃度為約400 mg/mL，并且EDTA的濃度為約0.2 mg/mL。

在進一步的實施方案中，向患者輸送200 mg泊沙康唑的所述組合物的劑量的給藥導致約1176至約18375 ng/ml的C_max以及約21,600至約33,750 hr*ng/ml的AUC_最終。

在進一步的實施方案中，向患者輸送200 mg泊沙康唑的所述組合物的劑量的給藥導致約1470 ng/ml的C_max以及約27,000 hr*ng/ml的AUC_最終。

在進一步的實施方案中，所述用于靜脈內給藥的藥物組合物包含如下的成分和各自的含量：