[發明專利]一種氯巴占的制備方法

在審

• 申請號: 201710166922.3
• 申請日: 2017-03-20
• 公開（公告）號: CN106946802A
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 方瑜;杜玉民
• 申請（專利權）人: 石家莊博策生物科技有限公司
• 主分類號: C07D243/12
• 分類號: C07D243/12
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙)13128
• 代理人: 張培元

技術領域

本發明涉及一種氯巴占的制備方法，屬于有機合成領域。

背景技術

氯巴占(Clobazam)，化學名稱：7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3H)-二酮，由丹麥靈北公司研發的一種苯二氮類化合物。商品名稱是Onfi，美國食品藥品監督管理局(FDA)于2011年10月21日批準其上市，主要適應癥為焦慮癥和難治性癲癇的治療，對癲癇復雜性發作和林-戈綜合征(Lennox-Gaslaut)效果更佳。氯巴占的化學結構式為：

現有技術中7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3H)-二酮的合成方法：以5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺為起始原料，經加氫還原，得N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中間體N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺與丙二酰氯發生合環反應，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3H，5H)-二酮。經氫化鈉活化，與碘甲烷發生甲基化反應，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3H)-二酮。

專利WO2011/100838報導的氯巴占合成方法為：用鐵粉-鹽酸還原5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺，制得N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。中間體N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺與丙二酰氯發生合環反應，得8-氯-1-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3H，5H)-二酮。經氫化鈉活化，與碘甲烷發生甲基化反應，得7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮雜?-2，4(3H)-二酮。雖然此方法合成路線短，但是鐵酸還原的后處理操作復雜，環境污染大，總產率低。

專利US 3984398以5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺為起始原料，與丙二酸單乙酯在五氯化磷存在下反應，得到5-氯-2-硝基-N-苯基-N-乙氧羰基乙酰苯胺，經鹽酸和鋅粉還原、環化、甲基化得到氯巴占。此方法中用到了五氯化磷，環合需要強酸條件，操作危險性較大，不利于工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種氯巴占的制備方法，本發明是一種簡單、高效，能在保證產品收率的前提下明顯提高產品質量的氯巴占合成方法。

本發明所采取的技術方案是：一種氯巴占的制備方法，包括以下步驟：

（1）將2-硝基-5-氯二苯胺投入低級醇與水的混合溶劑中，加入Pd-C催化劑，通入氫氣，合成N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺。

（2）將步驟（1）得到的N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺投入THF溶劑中，分批加入丙二酰氯，得到1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮。

（3）將步驟（2）得到的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮與鹵代甲烷反應，得到目標物氯巴占。

優選的催化劑為H₂/Pd-C。

優選的低級醇為乙醇。

優選的N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺與丙二酰氯摩爾比為1.0∶1.05。

優選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化試劑為鹵代甲烷。

優選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化試劑為碘

甲烷。

優選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化反應溫度介于45℃。

優選的1-苯基-8-氯-1,2,4,5-四氫-1,5-苯并二氮雜?-2,4-二酮的甲基化堿用氫化。

本發明以5-氯-2-硝基-N-苯基苯胺(2)為起始原料，經催化氫化、丙二酰氯酰化環合、N-甲基化制得氯巴占。原料廉價、易得，條件溫和，操作簡便，合成路線如下：

具體實施方式

實施例

一種氯巴占的制備方法，包括以下步驟：

（1）N-苯基-5-氯-1,2-苯二胺的合成