[發明專利]酸敏感可控釋放單線態氧納米材料及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710166770.7
• 申請日: 2017-03-20
• 公開（公告）號: CN106727433B
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 聶立銘;周子健;陳小元
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/30;A61K31/327;A61P35/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及納米材料，尤其是涉及一種酸敏感可控釋放單線態氧納米材料及其制備方法與應用。

背景技術

單線態氧(¹O₂)是一種處于激發態的分子氧，與其他活性氧分子一起，在生物體氧化代謝過程中扮演著重要角色。有機體細胞的有氧呼吸過程中，產生大量的活性氧分子。研究表明這類活性氧分子是細胞內和細胞外的重要信號分子。然而，當細胞體內活性氧分子水平超出一定閾值，即有可能會誘導細胞的死亡。基于此，研究人員發展了一種新型的抗腫瘤治療手段，即光動力學療法(Photodynamic therapy,PDT)。光動力學療法的基本過程是用一束光激發某光敏劑分子發生光敏化反應，將電子傳遞給周圍氧分子使其變成活性氧分子，進而殺死周圍的癌細胞。其中最重要的活性氧分子即是單線態氧(¹O₂)分子。即使光動力學療法為癌癥治療帶來新的變革，其固有的缺陷進一步限制了其作為切實有效的抗腫瘤治療手段。例如，光源穿透性有限使得光動力學療法只局限于表皮的腫瘤模型；腫瘤組織的乏氧特性進一步限制了光動力過程的有效進行。因此，發展一種新型可控釋放單線態氧(¹O₂)的體系具有重大意義，特別是可能在腫瘤治療方面發揮重要作用。

在眾多的生物化學反應中，有一類反應吸引了我們的注意。氫過氧化物在催化性金屬離子(如Fe²⁺，Ce⁴⁺)存在的條件下會發生氧化還原反應，產生單線態氧(¹O₂)及其他活性物質。氫過氧化物是一種過度氧化的產物，在我們的食用油變質過程中即會產生大量的脂肪酸氫過氧化物。這種脂肪酸氫過氧化物同樣可以通過不飽和脂肪酸在植物酶的作用下產生得到。

另一方面，氧化鐵(Fe₃O₄或FeO)納米顆粒在酸性條件下可以解離出Fe²⁺離子，可以作為一種酸敏感可控釋放的Fe²⁺離子來源。同時，氧化鐵納米顆粒可以作為載體，在表面修飾大量的脂肪酸氫過氧化物。這種結構在中性條件下處于穩定狀態，而在酸性條件下(如pH＝5.5),氫離子侵入到氧化鐵納米顆粒表面，解離出少量的Fe²⁺離子，進而原位催化脂肪酸氫過氧化物的氧化還原反應，產生單線態氧(¹O₂)及其他活性物質。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種酸敏感可控釋放單線態氧納米材料。

本發明的第二目的在于提供一種酸敏感可控釋放單線態氧納米材料的制備方法。

本發明的第三目的在于提供一種酸敏感可控釋放單線態氧納米材料的應用。

所述酸敏感可控釋放單線態氧納米材料是以氧化鐵為內核，亞油酸氫過氧化物聚合物為外層的復合納米結構。

所述酸敏感可控釋放單線態氧納米材料的制備方法包括以下步驟：

1)亞油酸通過化學共價鍵連接到聚合物骨架上，再通過脂肪氧化酶氧化成亞油酸氫過氧化物，得到具有亞油酸氫過氧化物骨架的聚合物；

2)將具有亞油酸氫過氧化物骨架的聚合物與聚乙二醇聚合物混合，共同修飾到氧化鐵納米顆粒表面，形成具備水溶性的氧化鐵-亞油酸氫過氧化物納米結構，即得酸敏感可控釋放單線態氧納米材料。

本發明采用亞油酸(linoleic acid)作為基本原料，通過酶促氧化得到亞油酸氫過氧化物(linoleic acid hydroperoxide)，然后采用一種氧化鐵納米顆粒作為載體，將通過化學修飾的亞油酸氫過氧化物以聚合物的形式包裹在氧化鐵納米顆粒表面。同時，采用聚乙二醇(PEG)修飾使得最終的氧化鐵納米顆粒具有良好的水溶性。這種納米結構在中性條件下處于穩定狀態，而在酸性條件下，氫離子對氧化鐵納米顆粒表面Fe²⁺離子的解離，催化產生大量的單線態氧(¹O₂)及其他活性物質。由于腫瘤微環境以及腫瘤細胞溶酶體的酸性(pH＝5.5～6.8)特性，這種納米結構可以在腫瘤部位特異性產生單線態氧(¹O₂)分子，由此可見，所述酸敏感可控釋放單線態氧納米材料可在制備抗腫瘤納米藥物中應用。

本發明具有以下優點：