[發明專利]氨苯砜在制備保護腦微血管的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710165583.7
• 申請日: 2017-03-20
• 公開（公告）號: CN107137385A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 鄭樂民;崔德華;戰銳;樊東升
• 申請（專利權）人: 鄭樂民
• 主分類號: A61K31/145
• 分類號: A61K31/145;A61P25/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司32200
• 代理人: 黃欣

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及氨苯砜在制備保護腦微血管的藥物中的應用。

背景技術

血腦屏障（Blood brain barrier, BBB）系統主要由內皮細胞，周細胞，星形膠質細胞共同組成，能夠通過接收神經活動從而調控腦血流（Cerebral blood flow, CSF），同時也是調控分子在血液與腦組織之間交流的重要選擇透過性屏障。BBB由一層緊密相連的腦血管內皮細胞所組成，這層內皮細胞主要調控腦組織與血液之間的物質交流。通常的大分子物質無法從血液穿過內皮細胞進入腦實質中，但少于九個氫鍵并且分子量小于400Da的脂溶性分子是個例外，因此目前很多臨床上用于中樞神經系統給藥的藥物分子都基于這一點設計而成。

血管內皮細胞間緊密連接（Tight junctions, TJs）和粘附連接（Adherens junctions, AJs）是調控腦血管通透性的主要分子基礎。位于腦血管內皮細胞間隙之間的TJs和AJs是細胞間相互連接以及發揮信息傳遞功能的結構基礎。TJs限制離子和大分子物質穿過血管內皮，因此是調控血腦屏障通透性及內皮細胞間信息交流的重要組成部分。TJ蛋白主要是一些跨膜的蛋白質，包括：Occludin，Claudin家族（特別是Claudin-5和Claudin-12）以及連接粘附分子家族（如Junctional adhesion molecule, JAM-4）。而Zonula occludings-1（ZO-1）將TJ蛋白與肌動蛋白骨架相互連接。

氨苯砜目前被用于治療麻風病和部分皮膚病。發明人前期研究已經發現服用氨苯砜的老年麻風病人腦內海馬CA3區的神經元數量則顯著多于未服用氨苯砜的病人（De-Hua Chui et al. Am J Pathol 1994）。最近有研究報道，氨苯砜能夠減少腦缺血大鼠腦內的梗塞面積，另外發明人前期研究也發現氨苯砜能夠緩解由炎癥反應引起的血腦屏障損傷。提示氨苯砜對腦微血管內皮細胞具有較好的保護作用。

發明內容

解決的技術問題：本發明的目的是提供氨苯砜在制備保護腦微血管的藥物中的應用。

技術方案： 氨苯砜在制備保護腦微血管藥物的應用。

進一步地，所述藥物包含藥學上有效量的氨苯砜和藥學上可接受的載體。

進一步地，所述藥物為口服制劑。

進一步地，氨苯砜通過提高微血管內皮細胞間緊密連接的水平而作為保護腦微血管的藥物組合物。

進一步地，氨苯砜的濃度為20nM。

本發明中，可以采用本領域常規的方法，可將氨苯砜制備成適于胃腸道給藥的藥物制劑。制劑形式可以為片劑、膠囊劑或者緩釋劑等。且所述藥學上可接收的載體為本領域常規輔料。藥物組合物的藥劑量根據給藥對象、給藥途徑或藥物的制劑形式不同，可以進行適當的變化，但應當保證藥物組合物在動物體內能夠達 到有效的血藥濃度。

有益效果： 本發明通過實驗證明了氨苯砜保護體外腦微血管內皮細胞表達Tight Junction達最佳效果時的濃度為20nM；氨苯砜在有效作用濃度對內皮細胞沒有毒性，在經氧化低密度脂蛋白（Oxidation low-density lipoprotein, oxLDL）處理的HBMECs細胞中能夠提高Tight Junction的水平，從而保護HBMECs保持內皮形態；在高脂飲食飼養的小鼠中，氨苯砜能夠通過提高腦微血管內皮細胞Tight Junction的水平，保護腦微血管完整性。

附圖說明

圖1 A為濃度梯度的oxLDL處理HBMECs細胞對TJs水平的蛋白免疫印跡分析圖；

圖1B為不同處理時間的oxLDL處理HBMECs細胞對TJs水平的蛋白免疫印跡分析圖；

圖1C為濃度梯度的氨苯砜處理HBMECs細胞對TJs水平的蛋白免疫印跡分析圖；

圖1D為不同處理時間的氨苯砜處理HBMECs細胞對TJs水平的蛋白免疫印跡分析圖；

圖2A為氨苯砜對高脂飲食小鼠腦微血管完整性的激光共聚焦影像結果；

圖2B為氨苯砜對高脂飲食小鼠腦微血管完整性的激光共聚焦影像結果中熒光強度的統計；

圖3A為最適濃度下氨苯砜對高脂飲食小鼠腦微血管內皮中TJs水平影響的蛋白電泳圖；

圖3B為最適濃度下氨苯砜對高脂飲食小鼠腦微血管內皮中TJs水平影響的蛋白電泳結果的統計。

具體實施方式