[發明專利]莫西沙星側鏈及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710162055.6
• 申請日: 2017-03-17
• 公開（公告）號: CN108623580A
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 杜太平;張金生;賀清凱;袁杰
• 申請（專利權）人: 北大醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 重慶市恒信知識產權代理有限公司 50102
• 代理人: 劉小紅

本發明涉及由莫西沙星側鏈二鹽酸鹽(Ⅴ)合成莫西沙星側鏈((S,S)?2,8?二氮雜雙環[4,3,0]壬烷(I))的方法，該方法工藝成本低、流程短、操作簡便，具有巨大的市場應用價值及大規模推廣使用的潛力。本發明同時還包括(4S,7S)?6?芐基?1?((R)?1?苯乙基)?八氫?1H?吡咯并[3,4?b]吡啶(II)合成所述莫西沙星側鏈二鹽酸鹽的方法，及(4S,7S)?6?芐基?1?((R)?1?苯乙基)?八氫?1H?吡咯并[3,4?b]吡啶(II)的合成方法。

技術領域

本發明涉及一種喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星側鏈((S,S)-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷(I))的合成方法，還涉及中間體莫西沙星側鏈二鹽酸鹽及(4S,7S)-6-芐基-1-((R)-1-苯乙基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的制備方法。

背景技術

德國Bayer公司研發的第四代喹諾酮類人工合成抗菌藥莫西沙星(moxifloxacin)是一類較新的抗菌藥，具有抗菌性強、抗菌譜廣、不易產生耐藥并對常見耐藥菌有效、半衰期長、不良反應少等優點。1999年上市至今在臨床上廣泛應用于用于治療呼吸系統感染、生殖系統感染、皮膚軟組織感染等。

莫西沙星側鏈((S,S)-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷(I))是制備莫西沙星的關鍵中間體，目前制備莫西沙星側鏈的方法主要是采用手性拆分的方式得到光學活性的產物，這些工藝存在異構體、拆分試劑回收利用等問題，工藝流程繁瑣，經濟效益低。也有手性合成的方法在陸續發展出來，但是這些工藝大都步驟較多、操作繁瑣，需要多次分離純化，既不經濟也不環保，工業化生產局限性較大。由于該化合物是制備莫西沙星側鏈的主要中間體，因此開發一種成本低、工藝短的合成技術，將具有巨大的市場應用價值。

中國專利申請201110312411和201280003246公開的合成路線中(參見路線一)，采用吡咯烷-3-酮與手性胺R(+)-1-苯乙胺通過脫水反應得到亞胺或烯胺化合物，再用金屬催化氫化還原所述的亞胺或烯胺化合物得到具有手性的仲胺化合物，然后通過強堿作用或多步轉化實現分子內關環得到(4S,7S)-6-芐基-1-((R)-1-苯乙基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)，整個過程步驟較多、操作繁瑣，需要多次分離純化，既不經濟也不環保，工業化生產局限性較大。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種成本低、工藝短的制備(4S,7S)-6-芐基-1-((R)-1-苯乙基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的方法，能夠降低工藝成本、減少廢物排放，適合于大規模工業化生廠。

為實現該目的而采用的技術方案是這樣的：即一種用于制備莫西沙星側鏈的中間體的制備方法，反應式如下：

制備步驟為：

在反應器中加入1-芐基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)和無水甲苯，控制溫度≤40℃，機械攪拌下加入R(+)-1-苯乙胺(IV)，加料完畢，控制溫度在100-120℃之間，用分水裝置分水12～24小時；

氣相色譜或液相色譜檢測原料1-芐基-4-(3-氯丙基)-3-吡咯烷酮(III)反應完畢，濃縮除去甲苯；

加入有機溶劑，控制溫度在-10～10℃之間，分批加入負氫轉移試劑，加料完畢，控制溫度在10-50℃之間，反應0.5-2小時；所述有機溶劑選自低級脂肪醇溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑；

氣相色譜檢測之前生成的中間體亞胺消失完全，控制溫度在-10～10℃之間，加入飽和氯化銨的水溶液，用有機溶劑萃取，合并有機相，干燥，減壓濃縮，得(4S,7S)-6-芐基-1-((R)-1-苯乙基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(II)的粗品；所述有機溶劑選自低級脂肪醇溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑；