[發明專利]脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或藥用鹽或水合物及作為酪氨酸激酶抑制劑的應用

有效

• 申請號: 201710161891.2
• 申請日: 2017-03-17
• 公開（公告）號: CN108530455B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 張強;楊磊夫;鄭南橋;于善楠;周利凱;楊海龍;王中祥;馮守業;張宏波
• 申請（專利權）人: 北京賽特明強醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/541;A61P27/02;A61P17/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P11/00;A61P9/10;A61P1/16;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京方安思達知識產權代理有限公司 11472
• 代理人: 王宇楊;李彪

1.一種如通式(1)所示的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽，

式(1)中，

X為O或者NH；Y為CH或者N；

R¹為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫吡咯-1-乙基、嗎啉-4-乙基、嗎啉-4-丙基、甲基哌嗪-4-乙基、四氫吡咯丙基、(1,1-二氧化硫代嗎啉基)-4-丙基、甲氧基丙基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、甲氧基己基、二甲胺基己基；

R²為H或鹵素；R³為H或鹵素；R⁴為H或鹵素；

R⁵為C₁-C₆的直鏈或支鏈烷基，C₃-C₈的環烷基或環烷基取代的烷基；取代或非取代的C₅-C₁₂的芳基或者雜芳基，其中取代基為C₁-C₃的烷基、C₁-C₃的烷氧基、C₁-C₃的烷硫基、單或雙C₁-C₃取代的氨基、鹵素、三氟甲基、芳氧基、甲砜基；

上述的雜芳基為含有5至10個環原子的單環或雙環基團，其含有1-2個選自N、O和S中的原子。

2.根據權利要求1所述的式(1)的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述R²、R³、R⁴為鹵素時，相應的鹵原子為Cl或F。

3.根據權利要求1所述的式(1)的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽，其特征在于，

所述R⁵為：異丙基、異戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、3-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、4-氟苯基、3-甲基-異惡唑-5-基、萘-1-基、3-三氟甲基-4-氯苯基、4-苯氧基苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-(甲砜基)苯基、3-(甲砜基)苯基、3-三氟甲基-4氟苯基、2-三氟甲基-4氟苯基、3-氯-4氟苯基、2-氯-4氟苯基。

4.根據權利要求1所述的式(1)的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自：

5.根據權利要求1所述的式(1)的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述的藥用鹽選自蘋果酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽或草酸鹽。

6.權利要求1-5中任一項所述的式(1)的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽用于制備酪氨酸激酶抑制劑的應用。

7.一種藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物包括權利要求1-6中任一項所述的式(1)的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

8.根據權利要求7所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物還包括一個或多個其它的治療劑。

9.根據權利要求1-5中任一項所述的式(1)的脲取代的芳環連二噁烷并喹唑啉類化合物或其藥用鹽在制備治療與酪氨酸激酶相關疾病的藥物中的應用，其中所述疾病選自眼底疾病、銀屑病、風濕性關節炎、動脈粥樣化、肺纖維化、肝纖維化、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、鼻咽癌、食道癌、腦瘤、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、膽道癌肉瘤、膽管癌。