[發(fā)明專利]一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710160047.8
• 申請日: 2017-03-17
• 公開（公告）號: CN107149604A
• 公開（公告）日: 2017-09-12
• 發(fā)明（設計）人: 高雪亞
• 申請（專利權(quán)）人: 高雪亞
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61P1/16;A61P1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明涉及一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物。

背景技術(shù)

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，以高熱量飲食為代表的食物在日常飲食中的比例明顯增加，非酒精性脂肪肝(NAFLD)呈高患病率、低齡化趨勢。在NAFLD發(fā)展進程中，表現(xiàn)為腸道菌群紊亂、腸道通透性增加，促使細菌及其代謝產(chǎn)物從腸道內(nèi)位移進入血液循環(huán)到達肝臟，活化肝臟Kupffer細胞，釋放細胞因子，促進NAFLD發(fā)生發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，所述藥物組合物含有具有下式結(jié)構(gòu)的有效藥物成分：

優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4可以在取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、烷氧基、鹵素、氫等基團中任意選擇。

更優(yōu)選地，R1表示F，R2表示Cl，R3和R4都表示CH₃。

更優(yōu)選地，該藥物組合物還可以包括其它藥學上可接受的添加成分如矯味劑、填充劑、助流劑等。

本發(fā)明還提供化合物在制備治療非酒精性脂肪肝的藥物中的用途，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)：

優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4可以在取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、烷氧基、鹵素、氫等基團中任意選擇。

更優(yōu)選地，R1表示F，R2表示Cl，R3和R4都表示CH₃。

本發(fā)明藥物能夠明顯抑制非酒精性脂肪肝患者腸道內(nèi)擬桿菌數(shù)量增加，同時促進有益菌乳酸桿菌增加，改善非酒精性脂肪肝患者腸道菌群紊亂，有效降低腸道通透性，顯著降低肝細胞損傷，減少炎癥細胞浸潤，從而抑制非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。

附圖說明

圖1是正常組與模型組的大鼠腸道菌群變化比較。

A.5周；B.7周。

圖2是給藥4周后各組大鼠腸道菌群變化。

圖3是本發(fā)明藥物對大鼠結(jié)腸黏液層厚度的影響。

圖4是各組大鼠結(jié)腸occludin和ZO-1mRNA表達。

圖5是造模過程中各組大鼠肝損傷指標變化趨勢。

圖6是各組大鼠血清肝生化指標。

圖7是各組大鼠肝臟病理評分。

圖8是各組大鼠肝臟病理形態(tài)(HE染色，×200)。

A.正常組；B.模型組；C.本發(fā)明藥物低劑量組；D.本發(fā)明藥物中劑量組；E.本發(fā)明藥物高劑量組；F.羅格列酮組。

具體實施方式

下面通過實施例來詳細說明本發(fā)明藥物的治療效果。

實驗例1本發(fā)明藥物的表征

¹H NMR(500MHz,MeOD)δ7.60(dd,J＝6.6Hz,1.9Hz,1H),7.35-7.13(m,6H),5.13(s,2H),3.70(s,3H),3.17(dt,J＝13.7Hz,6.9Hz,1H),2.14(s,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H)；

M/Z＝440.9(M+1)。

實驗例2本發(fā)明藥物治療非酒精性脂肪肝的效果

NAFLD(非酒精性脂肪肝)大鼠模型建立

60只SD大鼠隨機分為正常組、模型組、羅格列酮組、本發(fā)明藥物低、中、高劑量組，每組10只。除正常組外，其余各組從第1周開始灌胃給予高脂乳劑造模，1次/d，第7周開始灌胃給予CCl₄橄欖油溶液，3d/次，CCl₄橄欖油溶液由橄欖油-CCl₄ 1:1調(diào)整為橄欖油-CCl₄19:1，灌胃體積為2mL/kg。造模過程中動態(tài)監(jiān)測肝損傷指標以及血脂指標的變化。模型組的大鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)，堿性磷酸酶(ALP)，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)指標較正常組明顯升高，即為造模成功。造模成功后開始給藥，模型組和正常組給予0.5％羧甲基纖維素鈉水溶液，給藥體積為0.01mL/g；羅格列酮組灌胃給藥羅格列酮3mg/kg；本發(fā)明藥物低、中、高劑量組分別灌胃給藥實施例1藥物1.5、3、6mg/kg。給藥1次/d，連續(xù)4周。

腸道菌群組成檢測