[發(fā)明專(zhuān)利]蛋白TIF1-β的多肽與熱休克蛋白gp96形成的復(fù)合物在制備治療與預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710157653.4
• 申請(qǐng)日: 2017-03-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106913862B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟頌東;鄭華國(guó);李楊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京熱休生物技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/17
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/17;A61P35/00;A61K38/10
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

本發(fā)明提供蛋白TIF1?β及其多肽在制備治療與預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥為乳腺癌及肝癌。利用本發(fā)明提供的活性成分為蛋白TIF1?β及其多肽的藥物(疫苗)免疫數(shù)周后，可引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異的免疫反應(yīng)，清除體內(nèi)腫瘤干細(xì)胞和/或腫瘤休眠細(xì)胞，以及癌變的細(xì)胞，從而達(dá)到預(yù)防和治療癌癥的目的。本發(fā)明可作為腫瘤預(yù)防性疫苗，用于自體或異體腫瘤防治，降低健康人群中癌癥的發(fā)生率，也可作為腫瘤治療性疫苗，患者術(shù)后即時(shí)施治能有效防轉(zhuǎn)移防復(fù)發(fā)，或作為化學(xué)療法的輔助治療。本發(fā)明提供的蛋白TIF1?β及其多肽也可以用于異體腫瘤的免疫防治。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及蛋白TIF1-β及其多肽在制備治療與預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，乳腺癌發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10％，在很多地區(qū)已經(jīng)超過(guò)子宮癌，成為嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見(jiàn)的腫瘤之一。乳腺癌的發(fā)病與患者的遺傳基因、生活習(xí)慣、常用食物、生育狀況等緊密相關(guān)，不同人種、地域的乳腺癌發(fā)病率有著明顯的區(qū)別。乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，主要集中在北美、北歐和大洋洲，尤其白種女性居多。乳腺癌的中發(fā)地區(qū)，集中在南美、南歐和以色列。亞洲則是乳腺癌的低發(fā)地區(qū)。舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)白種女性一生乳腺癌發(fā)病率為13.1％，即平均每8-9人就有1人可能會(huì)患上乳腺癌，而亞洲女性的乳腺癌發(fā)病率為4-7％。WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)乳腺癌達(dá)130萬(wàn)人左右，死亡50萬(wàn)人左右。在我國(guó)北京、上海、天津等大城市的乳腺癌發(fā)病已躍居女性各種癌瘤首位,而且有明顯上升的趨勢(shì)。

肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩種。原發(fā)性肝癌是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)男性癌癥患者中，肝癌比例排第六，死亡率排在第二；在女性癌癥患者中，肝癌比例排第七，死亡率排第六。2008年，全世界共有748,300個(gè)新增肝癌病例，有695,900例肝癌患者死亡。而這些新增肝癌病例和死亡病例中有一半在中國(guó)。肝癌發(fā)生率最高的區(qū)域主要在東亞，東南亞，中非和西非國(guó)家。亞洲部分地區(qū)和非洲撒哈拉以南地區(qū)之所以肝癌發(fā)生率較高，可能是因?yàn)檫@些地區(qū)HBV盛行，因?yàn)檫@些地區(qū)8％的居民慢性感染HBV，在發(fā)展中國(guó)家60％的肝癌患者感染過(guò)HBV。

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子1-β(Transcription intermediary factor 1-beta，TIF1-β)又稱(chēng)為三重結(jié)構(gòu)域蛋白28(Tripartite motif-containing protein 28),或KRAB相關(guān)蛋白1(KRAB-associated protein 1)。TIF1β屬于鋅指蛋白家族RBCC亞家族中的一員，其在維持細(xì)胞的多能性，胚胎干細(xì)胞的分化，以及控制不同類(lèi)型細(xì)胞分化等方面起到重要的作用。同時(shí)越來(lái)越多的研究表明TIF1-β在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，如肝癌、肺癌和乳腺癌等高發(fā)癌癥中，TIF1-β蛋白的表達(dá)均顯著提升，同時(shí)TIF1-β的表達(dá)水平與癌癥患者的生存率直接相關(guān)。

熱休克蛋白(Heat shock protein，HSP)是一類(lèi)在生物進(jìn)化中高度保守且廣泛存在于原核及真核生物中的蛋白質(zhì)。HSP根據(jù)同源程度和分子量大小可分為HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小分子HSP和泛素等多個(gè)亞家族。熱休克蛋白(Heat shock protein，HSP)gp96屬于HSP90亞家族的成員，該蛋白是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上含量最豐富的熱休克蛋白。熱休克蛋白gp96蛋白具有多肽結(jié)合特性，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)其能接受來(lái)自TAP復(fù)合體的多肽片段，協(xié)助將其組裝至MHC I類(lèi)分子，遞呈于細(xì)胞膜上。不同組織來(lái)源的熱休克蛋白gp96能攜帶有其來(lái)源組織內(nèi)特異性表達(dá)的多肽片段。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種能預(yù)防及治療癌癥的靶標(biāo)蛋白及其多肽的應(yīng)用方法，具體地，提供蛋白TIF1-β及其多肽在制備治療與預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供蛋白TIF1-β及其多肽在制備治療與預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述蛋白TIF1-β為：