[發明專利]用于調節細胞因子活性的方法

在審

• 申請號: 201710153095.4
• 申請日: 2012-04-18
• 公開（公告）號: CN107028952A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 上野隆司
• 申請（專利權）人: 蘇坎波公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K31/558;A61P1/00;A61P37/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 高旭軼,黃希貴

本發明申請是PCT專利申請PCT/JP2012/061004，申請日為2012年4月18日、發明名稱為“用于調節細胞因子活性的方法”的發明專利申請的分案申請，母案進入中國的申請號為201280030108.4。

技術領域

本發明涉及用于調節細胞因子活性的方法。本發明還涉及用于免疫調節的方法。

背景技術

細胞因子和趨化因子是細胞活化后分泌的蛋白，其調節活體內多種細胞的存活、增殖、分化和功能。它們在細胞通訊和調節對體內穩態或生物防御性的應答中是重要的。細胞因子是由各種類型的細胞(諸如T細胞)產生的信號傳遞分子的一般類別，其引導免疫應答，而趨化因子是引導白血細胞向受感染或受損傷的組織遷移的特定類別的細胞因子。細胞因子和趨化因子兩者都使用化學信號來誘導其他細胞中的變化，但后者專門引起細胞移動。

細胞因子包括，例如，白介素(IL)，包括超過30種類型諸如IL-1α、IL-1β、IL-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11至-37；干擾素(IFN)諸如IFN-α、IFN-β和IFN-γ；腫瘤壞死因子(TNF)諸如TNF-α和TNF-β；轉化生長因子(TGF)諸如TGF-α和TGF-β；集落刺激因子(CSF)諸如粒細胞集落剌激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、紅細胞生成素(EPO)、干細胞因子(SCF)和單核細胞趨化和活化因子(MCAF)；生長因子(GF)諸如表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)、角質形成細胞生長因子(KGF)、血小板生成素(TPO)和骨形態發生蛋白(BMP)；和其他多肽因子包括LIF、kit配體(KL)、MPO(髓過氧化物酶)和CRP(C-反應蛋白)；COX(環氧酶)諸如COX-1、COX-2和COX-3、NOS(一氧化氮合成酶)諸如NOS-1、NOS-2和NOS-3；SOCS (細胞因子信號傳遞抑制因子)諸如CIS、SOCS-1、-2、-3、-4、-5、-6 和-7等等。

存在兩種主要類別的趨化因子，CXC和CC。CXC趨化因子，諸如嗜中性粒細胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要趨化嗜中性粒細胞和Τ淋巴細胞，而CC趨化因子諸如RANTES、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)包括MIP-lα和MIP-lβ、角質形成細胞衍生趨化因子(KC)、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、和MCP-5)和嗜酸性粒細胞趨化因子(-1和-2)則趨化巨噬細胞、Τ淋巴細胞、嗜伊紅細胞、嗜中性粒細胞、樹突狀細胞和嗜堿細胞等其他細胞類型。還存在趨化因子淋巴細胞趨化因子-1、淋巴細胞趨化因子-2(兩者都是C趨化因子)和fractalkine趨化因子(CX3C趨化因子)，其不屬于任一主要趨化因子亞家族。

盡管已經更好地理解了這些信號傳遞途徑的活化，但是對這些途徑的調節(包括使用負或正反饋回路)知之甚少。這是重要的，因為一旦細胞已經開始對刺激作出應答，調節應答的強度和持續時間和關閉信號傳導是關鍵的。同樣期望隨情況需要全身地或甚至局部地增加應答強度。

脂肪酸衍生物，是有機羧酸類的成員，其包含在人或其他哺乳動物的組織或器官中，并且表現出寬范圍的生理活性。一些自然界中發現的脂肪酸衍生物通常具有式(A)中顯示的前列腺烷酸骨架：

另一方面，一些合成前列腺素(PG)類似物具有修飾的骨架。基本(primary)PG類根據5元環部分的結構分類為PGA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類和PGJ類，并通過碳鏈部分的不飽和鍵的數目和位置進一步分類為下列3種類型:

下標1：13,14-不飽和-15-OH

下標2：5,6-和13,14-二不飽和-15-OH

下標3：5,6-、13,14-和17,18-三不飽和-15-OH。

進一步，根據9-位的羥基的構型，PGF類分類為α型(羥基是α-構型的)和β型(羥基是β-構型的)。

已知PG類具有各種藥理和生理學活性，例如血管舒張，誘導炎癥，血小板聚集，刺激子宮肌肉，刺激腸肌肉，抗-潰瘍效果等。