[發明專利]一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法

有效

• 申請號: 201710152441.7
• 申請日: 2017-03-15
• 公開（公告）號: CN106749226B
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 馮文周;馮鑫;丁效明;黃志鵬
• 申請（專利權）人: 廣東賽拓醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 44202 廣州三環專利商標代理有限公司
• 代理人: 陳亞男;郝傳鑫

本發明公開了一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，其包括以下步驟：1)將avatrombopag馬來酸鹽溶解在DMF中，加入avatrombopag馬來酸鹽的不良溶劑，在小于60℃下攪拌；2)控制溫度在小于40℃下，攪拌析晶，過濾，得白色固體；3)干燥所述白色固體，即得avatrombopag馬來酸鹽晶型C。本發明的方法制得的avatrombopag馬來酸鹽晶型C收率和純度較高，操作簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于化工制藥技術領域，尤其涉及一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法。

背景技術

血小板(PLT)是哺乳動物血液中的有形成分之一，是從骨髓成熟的巨核細胞胞質裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質。血小板具有特定的形態結構和生化組成，在正常血液中有較恒定的數量，在止血、傷口愈合、炎癥反應、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有重要作用。血液中的血小板數低于10萬/μ1(100×10^9/L)為視為血小板減少癥，低于5萬/μL(50×10^9/L)則有出血危險，重則危及生命。

血少板減少的成因有許多，如肝臟疾病導致血小板生成減少、惡性腫瘤的化學治療或放射治療等造成的造血障礙、骨骼發育不良綜合征和脾臟功能亢進導致的血小板滯留在脾臟過多等。在臨床上，除了假性血小板減少可自行恢復外，其他原因造成的血小板減少均需采用一定的手段進行治療。目前，比較常用的治療方法為服用激素和血小板輸注。盡管服用后血小板一般可升高，但大多數病人的療效不夠滿意，減少激素劑量后即復發，并且激素副作用大，可能引起嚴重副作用。而血小板反復輸注會產生同種血小板抗體，造成療效的降低，因而要間歇性使用以預防上述抗體產生.若血小板減少是由于血小板消耗，則血小板輸注應保留于治療致命性或中樞神經系出血.若由于骨髓衰竭引起的血小板減少，則血小板輸注需保留至治療急性出血或嚴重性血小板減少。此外輸注血小板存在病毒感染、和移植物抗宿主病等問題。因此，開發一種能緩解、治療血小板減少癥，促進血小板數目恢復的藥物具有重要意義。

最近，一類新型化學結構得到了一定的發展。中國專利CN1639157公開了一類2-?；被邕蜓苌?，通過激活血小板生成素受體(TPO受體)，促進血少板的生成。特別是avatrombopag(1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環已基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸)，在移植了人的造血干細胞的小鼠的研究中顯示，具有增加血小板的活性。avatrombopag的馬來酸鹽在臨床實驗中顯示出優異的前景。而avatrombopag及其馬來酸鹽可以通過上述專利公開方法進行制備。avatrombopag及其馬來酸鹽的結構式如下所示：

日本專利JP2014144916公開了avatrombopag馬來酸鹽的A、B、C三種晶型。其中，晶型A、B溶解度差、生物利用度低；晶型C與A、B相比，溶解度提高與穩定性均大大提高，十分適合在醫藥領域中使用。

雖然該化合物在晶型上取得了一定進步，但其制備方法過于繁瑣，需要使用水、丙酮和二甲基亞砜的三相混合溶劑，后處理去除溶劑困難，產率較低，不適用于制藥業上大規模生產。

發明內容

本發明正是為了簡化avatrombopag馬來酸鹽晶型C的生產流程，降低成本，提高收率，一方面，本發明提供了一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，該方法操作簡單，成本降低，后處理去除溶劑方便，且在合適的條件下收率和純度較高，適合工業化生產。

本發明采用的技術方案為：一種avatrombopag馬來酸鹽晶型C的制備方法，包括以下步驟：

1)將avatrombopag馬來酸鹽溶解在DMF中，加入avatrombopag馬來酸鹽的不良溶劑，在小于60℃下攪拌，其中，所述不良溶劑為乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的至少一種；