[發(fā)明專利]玫瑰樹堿在制備治療乙型病毒性肝炎的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710151300.3
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN108567781A
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設計）人: 王勤英;盧學春;賀培風;于琦
• 申請（專利權）人: 山西醫(yī)科大學
• 主分類號: A61K31/475
• 分類號: A61K31/475;A61P31/20
• 代理公司: 北京知本村知識產權代理事務所 11039
• 代理人: 劉江良

本發(fā)明公開了一種玫瑰樹堿在制備抗乙型病毒性肝炎的藥物中的應用。玫瑰樹堿在最大無毒劑量下對HBsAg及HBeAg均有明顯抑制作用，且隨濃度的增大，抑制作用越明顯，呈現濃度劑量依賴關系。玫瑰樹堿對HBV DNA也有抑制作用，且隨藥物濃度增大，抑制作用越明顯，呈現濃度劑量依賴關系。本發(fā)明能徹底清除乙肝患者體內的乙型病毒性肝炎，毒副作用小，而且作用位點不同，經濟實惠，費用低廉，有望成為新的抗HBV治療藥物。

技術領域

本發(fā)明涉及一種玫瑰樹堿在制備治療乙型病毒性肝炎的藥物中的應用，屬于生物醫(yī)學領域。

背景技術

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B，簡稱乙肝) 是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起的，以肝臟炎性病變?yōu)橹鳎苑αΑ⑹秤麥p退、惡心、嘔吐、厭油、肝大及肝功能異常為主要臨床表現，已成為嚴重威脅人類健康的世界性疾病，全世界共有20億人曾感染過HBV。據世界衛(wèi)生組織報道，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%。

1 乙肝的抗病毒治療

有效的抗病毒治療目的是最大限度地長期抑制或消除乙肝病毒，減慢減輕肝細胞壞死獲纖維化，減少肝臟失代償、肝硬化和肝癌的發(fā)生，改善患者的生活質量。目前市面上控制乙肝病毒復制的藥物主要有干擾素及核苷類似物（NAs）兩大類。

1.1干擾素(IFN)是目前最常用的抗病毒藥物。其抑制病毒復制具有廣譜性、間接性、種屬特異性及受性依賴性。IFN可與細胞表面的特異性α受體結合，觸發(fā)細胞內復雜的信號傳遞途徑并激活基因轉錄，調節(jié)多種生物效應，包括抑制感染細胞內的病毒復制，抑制細胞增殖，并具有免疫調節(jié)作用。不足之處為需要注射給藥，HBV DNA轉陰率低，具有較多的不良反應, 嚴重情況下需停藥治療，有禁忌癥限制，使用人群范圍有限，患者耐受性差等。

1.2核苷類似物（NAs）

核苷類似物主要的抗病毒機制是抑制乙肝病毒的DNA多聚酶（逆轉錄酶），對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。目前市面上總共有5種，恩替卡韋、替諾福韋酯、阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定等，這些藥物的共同特點是口服方便，抗病毒作用起效快，抑制病毒能力強，不良反應少，但也有療程長、不能隨意停藥、停藥后療效不能持久，HBeAg血清學轉換率低、易發(fā)生病毒變異及耐藥等問題，長期使用不僅使患者承受高額的治療費用，而且一旦停藥，有發(fā)生肝炎復發(fā)甚至肝功能衰竭的風險。

2 以宿主為靶點的抗HBV藥物

眾所周知，HBV是一種表達DNA的病毒顆粒，入侵肝細胞后進行脫殼，使基因組松弛環(huán)狀的部分雙鏈DNA分子（rcDNA）進入肝細胞核，在肝細胞核內rcDNA進一步轉化為超螺旋共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）分子，cccDNA分子可在宿主RNA聚合酶Ⅱ作用下合成新的HBV，因此cccDNA是HBV復制的標志，也是其持續(xù)慢性感染的關鍵因素。通過建立強大的HBV感染性細胞模型來研究HBV的整個生命周期，并進一步研究病毒持續(xù)感染宿主時，病毒與宿主之間相互作用的分子機制，掌握病毒與宿主之間相互作用的關系，研發(fā)以宿主為靶點，旨在阻斷HBV入侵，干擾HBV生命周期及調節(jié)機體免疫功能的新型抗HBV藥物將有助于HBV治療策略的發(fā)展。目前該類新型抗HBV藥物已成為HBV研究領域中的研究熱點。

2.1以宿主為靶點阻斷HBV入侵的抑制劑