[發(fā)明專利]喜樹堿在制備治療乙型病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710151299.4
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN108567779B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于琦;盧學(xué)春;賀培風;王勤英
• 申請（專利權(quán)）人: 山西醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61P31/20
• 代理公司: 北京知本村知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11039
• 代理人: 劉江良

本發(fā)明公開了一種喜樹堿在制備抗乙型病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。喜樹堿在最大無毒劑量下對HBsAg及HBeAg均有明顯抑制作用，且隨濃度的增大，抑制作用越明顯，呈現(xiàn)濃度劑量依賴關(guān)系。喜樹堿對HBV DNA也有抑制作用，且隨藥物濃度增大，抑制作用越明顯，呈現(xiàn)濃度劑量依賴關(guān)系。本發(fā)明能徹底清除乙肝患者體內(nèi)的乙型病毒性肝炎，毒副作用小，而且作用位點不同，經(jīng)濟實惠，費用低廉，有望成為新的抗HBV治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種喜樹堿在制備治療乙型病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、危害嚴重的病毒性傳染疾病，是一種常見病、多發(fā)病。長期慢性HBV感染且未正規(guī)治療的患者，約30%可能逐漸發(fā)展為肝衰竭、肝硬化及肝癌，嚴重威脅人類的生命健康。全世界乙型肝炎病毒攜帶者約有3. 5億，我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，現(xiàn)有HBV感染者約7800萬，其中慢性乙肝患者約2000多萬，每年約100萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭，肝硬化和原發(fā)性肝癌。乙型肝炎發(fā)病率還在持續(xù)上升，已成為嚴重威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。

面對嚴峻的乙肝防治形勢,各國進行了大量研究,乙肝防治研究力度不斷加大,研究活動趨于深入。近年來，由于直接抗病毒藥物的問世，慢性乙型病毒性肝炎的治療狀況得到了明顯的改善。但是,歷經(jīng)幾十年的研究和防治探索,人類目前依然沒有找到有效地治療慢性乙型肝炎的方法,乙肝流行并沒有得到根本的改善，只是針對治療中出現(xiàn)的諸如治療不佳、耐藥性等問題在抗HBV治療的適應(yīng)癥、初選治療方案以及臨床治療終點探索等方面進行一定的補充和修正。研究者們對于乙型病毒性肝炎的防治研究還不夠系統(tǒng)全面，研究內(nèi)容不到位，對于HBV的生命周期及其感染肝細胞的機制和相關(guān)因素尚不十分清楚。如何對慢性乙型肝炎進行有效防治，已成為全球性公共難題。

目前，慢性乙型肝炎的治療方法有抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)劑、中西醫(yī)整合療法、基因治療等。這些治療手段雖然在一定程度上有利于抑制HBV復(fù)制，減輕肝損傷和延緩疾病進展，但無法根除HBV感染，達到乙肝的臨床治愈目標。抗病毒治療是慢性乙型肝炎西藥治療主要手段，是目前公認的使病人獲益最大的治療方法，包括核苷類藥物和干擾素兩大類。核苷（酸）類似物的作用靶點均是HBV DNA聚合酶，它能夠較強地抑制HBV DNA的復(fù)制，但不直接作用于蛋白質(zhì)翻譯過程，僅僅是通過減少合成病毒抗原的模版-mRNA 來降低抗原表達，所以臨床表現(xiàn)為HBV DNA 降低比較迅速，且HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率很高，但HBeAg 和HBsAg陰轉(zhuǎn)率不明顯，患者須長期治療。IFN雖有直接抗病毒作用和部分免疫調(diào)節(jié)作用，HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率較核苷（酸）類似物稍高，但經(jīng)IFN-α治療3~4年后HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為8%~11%。同時，其不良反應(yīng)發(fā)生率高且較嚴重，常導(dǎo)致藥物減量和治療暫停，適應(yīng)癥和禁忌癥較嚴格，而且不能對病毒生活周期的每個環(huán)節(jié)發(fā)揮抑制作用。盡管開展過大量的臨床研究，試圖通過對現(xiàn)有抗病毒藥物的優(yōu)化組合以提高臨床療效，但提升的空間十分有限，在抗病毒療效包括病毒學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答、耐藥和組織學(xué)改善等方面已經(jīng)很難提高，即使通過聯(lián)合或優(yōu)化治療也并不具備優(yōu)勢。

目前已有各種新靶點的抗HBV 藥物正在研發(fā)中，包括治療性疫苗、干擾RNA、Toll樣受體7激動劑、cccDNA合成抑制劑等，但并不能有效和徹底清除cccDNA，一旦停藥，相當多的患者會出現(xiàn)反彈，病情可能發(fā)生反復(fù)。此外，長期用藥還可能導(dǎo)致耐藥變異的發(fā)生。乙型肝炎基因治療策略也有很多種。反義核酸在治療乙型肝炎感染有一定的優(yōu)勢，但是，它們?nèi)狈Ψ€(wěn)定性，作用不精確，限制了它們的應(yīng)用前景。RNAi作為一種高效的序列特異性基因剔除技術(shù)在傳染性疾病和惡性腫瘤基因治療領(lǐng)域發(fā)展極為迅速，然而以RNAi為基礎(chǔ)的治療并不能完全消除cccDNA池。總之，多種治療手段在抗HBV 方面各有千秋，但均面臨HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低、HBsAg清除率低、停藥后極易復(fù)發(fā)等問題。因此，研發(fā)抗HBV新藥迫在眉睫。