[發明專利]一個羥基丙酸化合物及其制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201710150154.2
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN106905159B
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 肖懷;郭娜娜;洪杏芳;羅晴;巫秀美;施貴榮;劉光明
• 申請（專利權）人: 大理大學
• 主分類號: C07C69/675
• 分類號: C07C69/675;C07C67/48;A61K31/222;A61P39/06;A61P1/16;A61P25/28;A61P9/00;A61P17/18;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一個羥基丙酸化合物及其制備方法和醫藥用途。具體而言，本發明涉及了從藥用昆蟲喙尾琵琶甲(Blaps rynchopetera Fairmaire)中分離得到的(S)?2?羥基丙酸?(3,4?二羥基苯基)乙酯、該化合物的提取分離制備方法，以及該化合物在制備抗氧化劑中的醫藥用途。該化合物具有顯著清除DPPH(1,1?二苯基?2?苦基肼)自由基的生物活性，其清除DPPH的IC₅₀值為9.99±1.61微克/毫升，與陽性對照維生素C相當(IC₅₀值為6.92±0.89微克/毫升)。本發明的式(I)化合物具有開發成為創新型抗氧化劑的新穎性及巨大潛力，可以預期發展成為防治與自由基相關的生理改變或疾病的抗氧化劑。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域。具體而言，本發明涉及一個從藥用昆蟲喙尾琵琶甲中分離得到的羥基丙酸化合物及其制備方法和醫藥用途。該化合物具有清除DPPH(1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl)自由基活性，可以預期發展成為防治與自由基相關的生理改變或疾病的抗氧化劑。

背景技術

自由基是人體進行生命活動時所產生的活性分子，正常情況下，人體的抗氧化防御系統能清除自由基，使其產生和清除保持平衡。自由基的產生和清除失衡時，就會引起機體損傷、誘發各種疾病、加速衰老。自由基可以引起多種人類疾病：腦組織受自由基氧化損傷可導致阿爾茲海默癥(AD)、帕金森氏癥(PD)、中風、衰、老年斑等。同時自由基還與病毒感染、腫瘤生成以及癌癥轉移等都有相當密切的關系。此外，自由基在炎癥發生和發展過程中起了重要的作用。醫學研究指出：高血糖狀態下產生大量的ROS，促進了糖尿病血管并發癥，從而使致殘率和致死率逐年上升。因此，研究和發展抗氧化劑是近年來一個熱門的方向，對于老齡化、高壓力人群增多的社會形態，抗氧化藥物可以深入至保肝、防治老年性癡呆、預防心血管疾病、抗炎、抗病毒等多種藥物用途。

1,1-二苯基-2-苦基肼(1,1-Diphenyl-2-picryl-hydrazyl，DPPH)自由基是一種合成的、具有單電子、穩定的、以氮為中心的順磁化合物。當具有自由基清除功效的抗氧化劑存在時，DPPH自由基接受一個電子或氫原子，形成穩定的DPPH-H化合物，使其醇溶液從深紫色變為黃色，變色程度與其接受的電子數量(即自由基清除、抗氧化活性)成定量關系，因而可用分光光度計進行快速的定量分析。由于DPPH自由基結構簡單，反應容易控制，已廣泛應用于動植物提取物或者單一化合物的抗氧化特性評價。

喙尾琵琶甲(Blaps rynchopetera Fairmaire)俗稱臭殼子、小黑蟲、臭屁蟲、高腳蟲、高腳臭蟲、打屁蟲，臭蟲等，成蟲能分泌具有藥用價值的防御液(即臭屁)。喙尾琵琶甲是云南彝族長期廣泛使用的昆蟲藥物(彝族藥名音譯為“寒齋”)，用于熱證發燒、飲食積滯、小兒疳積、夜驚、乳癖、乳痰、瘡癢腫毒、濕疹、皮膚瘙癢等。據調查，彝族民間醫生在治療腫瘤、心血管等疑難病癥的處方中，80％以上都含有該昆蟲藥。該昆蟲除了藥用外，云南大部分地區還作為食用佳肴，可在農貿市場和藥材市場購買到。因此，喙尾琵琶甲是一種極具開發和利用價值的民族民間藥用昆蟲。

與其民間應用不相匹配的是：目前對喙尾琵琶甲的藥學和臨床應用方面的研究報道非常少。除本專利發明人前期對其粗提物的抗腫瘤、抗菌作用進行了初步研究，尚未見其它關于喙尾琵琶甲提取物及其用途的報道。而本發明人團隊根據前期研究發現喙尾琵琶甲的氯仿和乙酸乙酯部位具有一定的抗氧化活性(時珍國醫國藥，2013年第24卷第7期，1566-1567頁)，進一步對喙尾琵琶甲進行了生物追蹤的化學分離及結構鑒定，從而得到了比喙尾琵琶甲氯仿和乙酸乙酯部位具有更高效抗氧化的活性且結構新穎的羥基丙酸化合物。據此完成本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一個具有清除DPPH自由基活性的羥基丙酸化合物或其可藥用鹽，為進一步開發成為全新的抗氧化劑提供物質基礎。具體而言，本發明提供了式(I)所示的羥基丙酸化合物：