[發明專利]一種載紫杉醇聚乳酸?羥基乙酸微球的制備方法

在審

• 申請號: 201710149945.3
• 申請日: 2017-03-14
• 公開（公告）號: CN107049984A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 王欣宇;張宗瑞
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 崔友明,徐曉琴

技術領域

本發明屬于緩釋劑型的靶向治療藥物微球制備領域，具體涉及一種載紫杉醇聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)微球的制備方法。

背景技術

紫杉醇是一種從太平洋紅豆杉樹樹皮中分離提取的一種新型有效抗腫瘤藥，紫杉醇分子式為C₄₇H₅₁0₁₄N，分子質量853.9(結構式如下式所示)，具有高度親脂性，不溶于水，血漿蛋白結合率89％～98％，半衰期為5.3～17.4h，主要經肝臟代謝，腎臟清除僅5％。

經研究發現紫杉醇可以作為細胞微管的特異性穩定劑，可促進微管的裝配和保持微管穩定。當細胞與紫杉醇接觸后，會在細胞內積聚大量的微管，而這些微管的積累將干擾細胞的各種正常功能，特別是使細胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂，使腫瘤細胞周期中止，從而阻止腫瘤細胞繁殖，由此起到抗腫瘤功效，是目前公認臨床治療腫瘤最有效的一線化療藥物。但臨床常用的紫杉醇針劑存在水溶性差、藥物利用率低、高濃度治療不良反應較明顯等問題。

聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)是由兩種單體：乳酸(LA)和羥基乙酸(GA)無規共聚而成，是具有良好的生物相容性、熱塑性、成囊和成膜性能的功能高分子材料。它還是生物可降解的材料，體內發生降解最終分解成CO₂和H₂O，所以對人體沒有毒害作用。PLGA在美國通過FDA認證，被正式作為藥用輔料收錄進美國藥典，其在生物醫學領域有著廣泛的用途：目前已被制作成可降解縫合線、藥物緩釋載體和組織工程支架材料等。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，目的在于提供一種載紫杉醇聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)微球的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案為：

一種載紫杉醇聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)微球的制備方法，包括如下步驟：

(1)將PLGA共聚物用超聲震蕩法充分溶于有機溶劑中，然后加入紫杉醇藥物，在冰水浴的條件下用探頭超聲，使聚合物和紫杉醇藥物溶解均勻，所得混合溶液作為有機相；

(2)將步驟(2)所得有機相逐滴加入到新鮮配制的聚乙烯醇水溶液中，確保滴加速度均勻，此過程保持水相磁力攪拌，直至有機溶劑完全揮發，微球固化成型；

(3)離心分離固化的載藥微球，用去離子水離心洗滌后，加入新鮮配制的甘露醇溶液、再經冷凍干燥后，得到分散均勻的載紫杉醇PLGA微球。

上述方案中，步驟(1)所述聚乳酸-羥基乙酸選自如下規格中的一種：LA/GA的重量比為50:50，平均相對分子質量Mn＝14457；LA/GA的重量比為為65:35，平均相對分子質量Mn＝15437；LA/GA的重量比為75:25，平均相對分子質量Mn＝13687；LA/GA的重量比為75:25，平均相對分子質量Mn＝17317；LA/GA的重量比為75:25，平均相對分子質量Mn＝21375；LA/GA的重量比為75:25，平均相對分子質量Mn＝24483。

上述方案中，步驟(1)所述PLGA共聚物在所述有機相中的濃度為50mg/ml。

上述方案中，步驟(1)所述紫杉醇在有機相中的濃度為3.75～6.25mg/ml。

上述方案中，步驟(1)所述探頭超聲的時間為40s，且每次超聲8秒停頓4秒(這樣做的目的是為了降低溶劑溫度減少其在超聲中的損失)。

上述方案中，步驟(1)所述有機溶劑為二氯甲烷(CH₂Cl₂)。

上述方案中，步驟(2)中所述有機相與乳化劑聚乙烯醇水溶液的體積比為1:25。

上述方案中，步驟(2)所述聚乙烯醇為PVA-89-05，醇解度的摩爾百分數為89％，平均聚合度n為500～600。

上述方案中，步驟(2)所述聚乙烯醇水溶液的質量濃度為2％，此濃度的PVA水溶液有利于形成形態圓整的微球，且能夠降低微球的團聚。

上述方案中，步驟(2)所述攪拌速度為600～800rpm。

上述方案中，步驟(3)中所述離心分離的轉速為4000rpm，所述甘露醇溶液的質量濃度為1％，甘露醇溶液在冷凍干燥過程中能夠保持微球不產生粘連，從而得到分散均勻的微球。

上述方案中，步驟(3)所述冷凍干燥的時間72h。

本發明的有益效果：