[發(fā)明專利]一種用于降血脂的藥物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710149506.2
• 申請(qǐng)日: 2017-03-14
• 公開（公告）號(hào): CN106946879B
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚冬杰;梁爽;崔江河;安寧;張宇;戰(zhàn)海艷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 牡丹江醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/496;A61K31/541;A61K31/444;A61P3/06;A61P9/10
• 代理公司: 北京鼎承知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11551
• 代理人: 張波濤;管瑩

本發(fā)明涉及一種用于降血脂的藥物及其制備方法。本發(fā)明公開了一種用于治療高脂血癥和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。本發(fā)明所述化合物可以增加肝細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的攝取率，能夠顯著降低大鼠的血清總膽固醇、血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白膽固醇，作用效果與辛伐他汀相當(dāng)，表明本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的降血脂活性，能夠應(yīng)用于高脂癥和動(dòng)脈粥性硬化的治療中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一類新的具有降血脂活性的雜環(huán)化合物、其制備方法及其用于制備降血脂和/或治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的用途。

背景技術(shù)

高脂血癥(hyperlipidemia，HLP)是人體內(nèi)脂質(zhì)代謝失常，血漿中一種或多種脂質(zhì)成份異常增高的一種病癥。高脂血癥可以引起機(jī)體抗氧化能力和血液流變學(xué)的異常，這些異常因素又可做為高脂血癥的一種中間環(huán)節(jié)或促進(jìn)因子，造成動(dòng)脈內(nèi)皮功能損害，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙或血管壁功能和結(jié)構(gòu)的損傷，影響血管功能，加重和促進(jìn)高脂血癥所致的病理改變和臨床癥狀。研究表明，高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的首要危險(xiǎn)因素，它可以引起嚴(yán)重的心腦血管疾病，如高血壓、冠心病、腦血管病、老年性癡呆等。因此，如何有效的預(yù)防和治療高脂血癥已經(jīng)成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。

目前市場(chǎng)上臨床主流藥物主要有HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸及其衍生物、貝特類藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等，煙酸及其衍生物有煙酸、阿昔莫司、煙酸肌醇酯，貝特類藥物包括非諾貝特、氯貝丁酯、環(huán)丙貝特等。這些藥物本身都存在一定的缺陷，如非諾貝特，由于幾乎不溶于水，只有制成特殊的藥物制劑，以保證良好的生物利用度，但由于非諾貝特在水中的不溶性，制劑釋放過程中存在再結(jié)晶的趨勢(shì)，影響了生物利用度。

綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要提供新的具有降血脂活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類新的具有降血脂活性的化合物。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

式I中，

A表示雜環(huán)基，其任選被選自鹵素、氧代、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基羰基和C1-4烷氧基羰基的基團(tuán)所取代；

R₁表示：羥基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基、芳基C1-2烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-2烷基；

R₂表示：氫、羥基、氨基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基C1-2烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-2烷基；

L表示：-(CR₃R₄)n-，其中每個(gè)R₃、R₄可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫或C1-4烷基；

n表示1、2、3、4或5。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基表示五元或六元單環(huán)雜芳基，或者九元或十元雙環(huán)雜芳基。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述雜環(huán)基表示五元至七元單環(huán)雜環(huán)烷基，或九元或十元雙環(huán)雜環(huán)烷基。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述芳基表示C6-14芳基。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述R₁表示：羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基。