[發明專利]一類具有抗腫瘤活性的呋咱NO供體型燈盞乙素衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710144283.0
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN106928293B
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發明（設計）人: 李達翃;華會明;李占林;韓通;胡旭;李鶴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00;A61K31/706;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及燈盞乙素的糖羧基位點進行修飾的衍生物。具體涉及這些在糖羧基位點具有哌嗪環連接臂的呋咱類NO供體取代的燈盞乙素衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

燈盞乙素(scutellarin)是從菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分離得到的一種黃酮類有效成分，為一種淡黃色固體。現代的藥理學研究表明，燈盞乙素具有廣泛的藥理活性，包括擴張血管、增加血流量、抗凝血、抑制血小板聚集、抑制腫瘤細胞增殖和神經細胞保護等活性。近年來，關于燈盞乙素在抗腫瘤方面的研究越來越深入，相關研究表明燈盞乙素可以誘導多種腫瘤細胞凋亡。包括乳腺癌細胞、人白血病細胞、肝癌細胞、結腸癌細胞、人舌癌細胞等。其作用機制可能是通過抑制信號傳導與轉錄激活因子(STAT3)，蛋白酶體以及激活caspase-3通路等。燈盞乙素做為一種常見的黃酮類化合物，來源廣泛且在許多日常食用的植物當中均有存在，表明其具有較低的毒性。這為研發高效低毒的抗腫瘤藥物奠定了良好的基礎。

一氧化氮(NO)是體內重要的信使物質和效應分子，參與了多種生理和病理反應，具有廣泛的生理功能。研究表明NO在免疫系統中發揮著重要的作用。在免疫細胞、內皮細胞以及其他釋放NO的細胞中表現出多方面的抗腫瘤作用，一方面NO可以增強巨噬細胞對于腫瘤細胞的毒性，抑制腫瘤細胞的增殖，抑制血管生成和轉移，并加速腫瘤細胞的凋亡。另一方面，NO能夠抑制線粒體呼吸作用，改變鐵的代謝和與一些酶的相互作用來破壞腫瘤細胞生長，從而發揮抗腫瘤作用。因此，一氧化氮供體型藥物的研究備受關注。呋咱氮氧化合物(Furoxan)是一類重要的一氧化氮供體，其與某些藥物分子偶聯而合成的一氧化氮供體型藥物可提高藥物的藥理活性，呋咱型一氧化氮供體已成為研發新型抗腫瘤藥物的熱點之一。

本發明以燈盞乙素為先導化合物，利用拼合原理，選擇能夠產生高濃度NO的呋咱氮氧化物作為NO供體，將其通過連接基團連接到其分子結構的糖羧基上，設計并合成了通式為I的NO供體型燈盞乙素衍生物。

發明內容

發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的NO供體型燈盞乙素衍生物，并進一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式I為所示呋咱NO供體型燈盞乙素衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中，R為取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的芐基；所述的取代基為：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；R₁為取代或未取代的C₁-C₁₂烷基；所述的取代基為：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基。

進一步地，R為取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的芐基；所述的取代基為C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；R₁為取代或未取代的C₁-C₆烷基；所述的取代基為：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基。

優選地，R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或芐基；R₁為-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH₂CH(CH₃)-、-(CH₂)₄-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH₂CH(CH₃)-或-(CH₂)₅-。

更優選地，R為甲基或芐基；R₁為-(CH₂)₂-。