[發明專利]一類硝酸酯NO供體型燈盞乙素衍生物及其制備方法和用途有效

申請號：	201710144282.6	申請日：	2017-03-10
公開（公告）號：	CN106928292B	公開（公告）日：	2019-08-30
發明（設計）人：	李達翃;華會明;韓通;李占林;李佳;賈伊帆	申請（專利權）人：	沈陽藥科大學
主分類號：	C07H17/07	分類號：	C07H17/07;C07H1/00;A61K31/7048;A61P35/00
代理公司：	沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207	代理人：	靳玲
地址：	110016 遼***	國省代碼：	遼寧;21
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摘要：
搜索關鍵詞：	一類硝酸 no 體型燈盞衍生物及其制備方法用途
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及燈盞乙素的糖羧基位點進行修飾的衍生物。具體涉及這些在糖羧基位點硝酸酯類NO供體取代的燈盞乙素衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

目前抗腫瘤藥物的研發正面臨著嚴峻的挑戰，市面上的許多抗腫瘤藥物在展現出較好活性的同時，副作用也越來越多，嚴重影響疾病的治療效果。因此，尋找開發高效低毒的抗腫瘤藥物變得尤為重要。天然產物是藥物發現的重要來源，在已上市的藥物中，很多成功的藥物都直接或間接來源于天然產物。在自然界中，尋找并獲得活性更好、毒性更低、性質更穩定的抗腫瘤候選化合物變得至關重要。

燈盞乙素(scutellarin)是從菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草中提取分離得到的一種黃酮類有效成分，為一種淡黃色粉末。現代的藥理學研究表明，燈盞乙素具有廣泛的藥理活性，包括擴張血管、增加血流量、抗凝血、抑制血小板聚集、抑制腫瘤細胞增殖和神經細胞保護等活性。近年來，關于燈盞乙素在抗腫瘤方面的研究越來越深入，相關研究表明燈盞乙素對多種腫瘤細胞株都有很好的抑制作用。包括乳腺癌細胞、人白血病細胞、肝癌細胞、結腸癌細胞、人舌癌細胞等。其作用機制可能是通過抑制信號傳導與轉錄激活因子(STAT3)，蛋白酶體以及激活caspase-3通路等誘導腫瘤細胞凋亡。燈盞乙素做為一種常見的黃酮類化合物，來源廣泛且在許多日常食用的植物當中均有存在，這為研發高效低毒的抗腫瘤藥物奠定了良好的基礎。

一氧化氮作為生物信使或效應分子在體內發揮重要的生理作用，且其體內水平異常與多種疾病的發生和發展密切相關。在抗腫瘤方面，大量的研究表明，高濃度的NO產生細胞毒性，誘導腫瘤細胞凋亡，阻止腫瘤細胞的擴散和轉移。NO供體型抗腫瘤藥物一般是指NO供體通過連接基團與現有的抗腫瘤藥物(或活性基團)結合而成的前體藥物，在體內可以通過酶解作用，釋放NO和原藥。

本發明以燈盞乙素為先導化合物，利用拼合原理，選擇能夠產生NO的硝酸酯作為NO供體，將其通過連接基團連接到其分子結構的糖羧基上，設計并合成了通式為I的NO供體型燈盞乙素衍生物。

發明內容

發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的硝酸酯類NO供體型燈盞乙素衍生物，并進一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式I為所示硝酸酯NO供體型燈盞乙素衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中，R為取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的芐基；所述的取代基為：C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；n為2-8的整數。

進一步地，R為C₁-C₆烷基、取代或未取代的芐基；所述的取代基為C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；n為2-6的整數。

優選地，R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或芐基；n為2-4的整數。

更優選地，R為甲基或芐基；n為2或3。

本發明優選如下化合物：

本發明通式I的衍生物可用下列方法制備得到：

燈盞乙素(1)在K₂CO₃/DMF條件下與鹵代烴反應，得到中間體(2,3)，中間體2,3在KOH/MeOH的條件下水解得到目標化合物(4,5)。