[發明專利]布雷菲德菌素A的4-位呋咱NO供體型衍生物的制備方法及用途

有效

• 申請號: 201710144260.X
• 申請日: 2017-03-10
• 公開（公告）號: CN106928210B
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 李達翃;華會明;潘華奇;李占林;田康濤;韓通
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/4245;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

1.通式Ⅰ或Ⅱ所示的呋咱NO供體型布雷菲德菌素A衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中，m、n分別為1-8的整數。

2.權利要求1所述的通式Ⅰ或Ⅱ所示的呋咱NO供體型布雷菲德菌素A衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，m、n分別為1-4的整數。

3.權利要求1或2所述的通式Ⅰ或Ⅱ所述的呋咱NO供體型布雷菲德菌素A衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中，m、n分別為2或3。

4.權利要求1-3任何一項所述的呋咱NO供體型布雷菲德菌素A衍生物或其藥學上可接受的鹽，選自：

5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1-4任何一項所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。

6.如權利要求4所述的布雷菲德菌素A衍生物的制備方法，其特征在于，將苯硫酚(2)與氯乙酸在堿性條件下反應得苯硫乙酸(3)，然后經30％H₂O₂氧化生成苯磺酰乙酸(4)，化合物4在發煙HNO₃存在下加熱環合成3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(5)，化合物5的4-位苯磺酰基被乙二醇或丙二醇取代生成單苯磺酰基呋咱氮氧化物類NO供體化合物6a、6b，化合物6a或6b再與丁二酸酐、戊二酸酐或鄰苯二甲酸酐經DMAP，三乙胺催化反應得到NO供體7a-f，將布雷菲德菌素A的4,7-位羥基用TBS保護得化合物8，化合物8用TBAF脫去4-位TBS保護基得中間體9，中間體9與呋咱NO供體7a-f在EDCI/DMAP條件下縮合得化合物10a-f，化合物10a-f用TBAF脫去7-位TBS保護基得目標化合物11a-f，柱層析石油醚：乙酸乙酯(v/v)為1:1至10:1得到單體化合物；

7.權利要求1-4任何一項所述的衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

8.權利要求5所述的藥物組合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。

9.如權利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤為肝癌、結腸癌或前列腺癌。